Клеточная сигнализация: механизмы и типы передачи сигналов.

Введение

Система коммуникации
журнал
В биологии клеточная сигнализация (cell signalling в британском английском языке) – это процесс, посредством которого клетка взаимодействует с самой собой, другими клетками и окружающей средой. Клеточная сигнализация является фундаментальным свойством всей клеточной жизни в прокариотах и эукариотах. Обычно процесс передачи сигналов включает три компонента: сигнал, рецептор и эффектор. В биологии сигналы в основном химической природы, но могут быть и физическими факторами, такими как давление, напряжение, температура или свет. Химические сигналы – это молекулы, способные связываться и активировать специфический рецептор. Эти молекулы, также называемые лигандами, химически разнообразны и включают ионы (например, Na+, K+, Ca++ и т.д.), липиды (например, стероиды, простагландины), пептиды (например, инсулин, АКТГ), углеводы, гликозилированные белки (протеогликаны), нуклеиновые кислоты и т.д. Пептидные и липидные лиганды особенно важны, поскольку большинство гормонов относятся к этим классам химических веществ. Пептиды обычно являются полярными, гидрофильными молекулами. В связи с этим они не могут свободно диффундировать через билипидный слой плазматической мембраны, поэтому их действие опосредовано рецептором, связанным с клеточной мембраной. С другой стороны, липофильные химические вещества, такие как стероидные гормоны, могут пассивно диффундировать через плазматическую мембрану и взаимодействовать с внутриклеточными рецепторами. Клеточная сигнализация может происходить на коротких или длинных расстояниях и классифицируется на аутокринную, интракринную, юкстакринную, паракринную или эндокринную. Аутокринная сигнализация происходит, когда химический сигнал действует на ту же клетку, которая его произвела. Интракринная сигнализация происходит, когда химический сигнал, производимый клеткой, действует на рецепторы, расположенные в цитоплазме или ядре той же клетки. Юкстакринная сигнализация происходит между физически соседними клетками. Паракринная сигнализация происходит между близлежащими клетками. Эндокринное взаимодействие происходит между удаленными клетками, при этом химический сигнал обычно переносится кровью. Рецепторы – это сложные белки или плотно связанные мультимеры белков, расположенные в плазматической мембране или внутри клетки, например, в цитоплазме, органеллах и ядре. Рецепторы способны обнаруживать сигнал либо путем связывания с определенной химической молекулой, либо путем изменения конформации при взаимодействии с физическими агентами. Специфичность химического взаимодействия между данным лигандом и его рецептором определяет способность запускать специфический клеточный ответ. Рецепторы можно классифицировать на рецепторы клеточной мембраны и внутриклеточные рецепторы. Рецепторы клеточной мембраны можно далее классифицировать на ионно-канальные рецепторы, рецепторы, связанные с G-белком, и ферментно-связанные рецепторы. Ионно-канальные рецепторы – это крупные трансмембранные белки с лигандо-активируемой функцией ворот. При активации эти рецепторы могут пропускать или блокировать прохождение определенных ионов через клеточную мембрану. Большинство рецепторов, активируемых физическими стимулами, такими как давление или температура, относятся к этой категории. G-белковые рецепторы – это мультимерные белки, встроенные в плазматическую мембрану. Эти рецепторы имеют внеклеточные, трансмембранные и внутриклеточные домены. Внеклеточный домен отвечает за взаимодействие со специфическим лигандом. Внутриклеточный домен отвечает за инициирование каскада химических реакций, который в конечном итоге запускает специфическую клеточную функцию, контролируемую рецептором. Ферментно-связанные рецепторы – это трансмембранные белки с внеклеточным доменом, отвечающим за связывание специфического лиганда, и внутриклеточным доменом с ферментативной или каталитической активностью. После активации ферментативная часть отвечает за стимулирование специфических внутриклеточных химических реакций. Внутриклеточные рецепторы имеют иной механизм действия. Они обычно связываются с липофильными лигандами, которые пассивно диффундируют через плазматическую мембрану, например, стероидными гормонами. Эти лиганды связываются со специфическими цитоплазматическими транспортерами, которые доставляют комплекс гормон-транспортер в ядро, где активируются специфические гены и стимулируется синтез специфических белков. Эффекторный компонент сигнального пути начинается с передачи сигнала. В этом процессе сигнал, взаимодействуя с рецептором, запускает серию молекулярных событий внутри клетки, приводящих к конечному эффекту процесса сигнализации. Обычно конечный эффект заключается в активации ионного канала (лигандо-зависимого ионного канала) или инициировании каскада вторичных посредников, который распространяет сигнал по клетке. Системы вторичных посредников могут усиливать или модулировать сигнал, при этом активация нескольких рецепторов приводит к активации множества вторичных посредников, тем самым усиливая исходный сигнал (первичный посредник). Дальнейшие эффекты этих сигнальных путей могут включать дополнительные ферментативные активности, такие как протеолитическое расщепление, фосфорилирование, метилирование и убиквитинирование. Сигнальные молекулы могут синтезироваться из различных биосинтетических путей и высвобождаться посредством пассивного или активного транспорта, или даже в результате повреждения клетки. Каждая клетка запрограммирована на ответ на определенные внеклеточные сигнальные молекулы, что является основой развития, восстановления тканей, иммунитета и гомеостаза. Ошибки во взаимодействиях сигнализации могут вызывать заболевания, такие как рак, аутоиммунитет и диабет.

System of communication
the journal
In biology, cell signaling (cell signalling in British English) is the process by which a cell interacts with itself, other cells, and the environment. Cell signaling is a fundamental property of all cellular life in prokaryotes and eukaryotes. Typically, the signaling process involves three components: the signal, the receptor, and the effector. In biology, signals are mostly chemical in nature, but can also be physical cues such as pressure, voltage, temperature, or light. Chemical signals are molecules with the ability to bind and activate a specific receptor. These molecules, also referred as ligands, are chemically diverse including ions (e. g. Na+, K+, Ca++, etc. ), lipids (e. g. steroid, prostaglandin), peptides (e. g. insulin, ACTH), carbohydrates, glycosylated proteins (proteoglycans), nucleic acids, etc. Peptide and lipid ligands are particularly important as most hormones belong to these classes of chemicals. Peptides are usually polar, hydrophilic molecules. As such they are unable to diffuse freely across the bi lipid layer of the plasma membrane, so their action is mediated by a cell membrane bound receptor. On the other hand, liposoluble chemicals such as steroid hormones, can diffuse passively across the plasma membrane and interact with intracellular receptors. Cell signaling can occur over short or long distances, and can be further classified as autocrine, intracrine, juxtacrine, paracrine, or endocrine. Autocrine signaling occurs when the chemical signal acts on the same cell that produced the signaling chemical. Intracrine signaling occurs when the chemical signal produced by a cell acts on receptors located in the cytoplasm or nucleus of the same cell. Juxtacrine signaling occurs between physically adjacent cells. Paracrine signaling occurs between nearby cells. Endocrine interaction occurs between distant cells, with the chemical signal usually carried by the blood. Receptors are complex proteins or tightly bound multimer of proteins, located in the plasma membrane or within the interior of the cell such as in the cytoplasm, organelles, and nucleus. Receptors have the ability detect a signal either by binding to a specific chemical or by undergoing a conformational change when interacting with physical agents. It is the specificity of the chemical interaction between a given ligand and its receptor that confers the ability to trigger a specific cellular response. Receptors can be broadly classified into cell membrane receptors and intracellular receptors. Cell membrane receptors can be further classified into ion channel linked receptors, G Protein coupled receptors and enzyme linked receptors. Ion channels receptors are large transmembrane proteins with a ligand activated gate function. When these receptors are activated, they may allow or block passage of specific ions across the cell membrane. Most receptors activated by physical stimuli such as pressure or temperature belongs to this category. G protein receptors are multimeric proteins embedded within the plasma membrane. These receptors have extracellular, trans membrane and intracellular domains. The extracellular domain is responsible for the interaction with a specific ligand. The intracellular domain is responsible for the initiation of a cascade of chemical reactions which ultimately triggers the specific cellular function controlled by the receptor. Enzyme linked receptors are transmembrane proteins with an extracellular domain responsible for binding a specific ligand and an intracellular domain with enzymatic or catalytic activity. Upon activation the enzymatic portion is responsible for promoting specific intracellular chemical reactions. Intracellular receptors have a different mechanism of action. They usually bind to lipid soluble ligands that diffuse passively through the plasma membrane such as steroid hormones. These ligands bind to specific cytoplasmic transporters that shuttle the hormone transporter complex inside the nucleus where specific genes are activated and the synthesis of specific proteins is promoted. The effector component of the signaling pathway begins with signal transduction. In this process, the signal, by interacting with the receptor, starts a series of molecular events within the cell leading to the final effect of the signaling process. Typically the final effect consists in the activation of an ion channel (ligand gated ion channel) or the initiation of a second messenger system cascade that propagates the signal through the cell. Second messenger systems can amplify or modulate a signal, in which activation of a few receptors results in multiple secondary messengers being activated, thereby amplifying the initial signal (the first messenger). The downstream effects of these signaling pathways may include additional enzymatic activities such as proteolytic cleavage, phosphorylation, methylation, and ubiquitinylation. Signaling molecules can be synthesized from various biosynthetic pathways and released through passive or active transports, or even from cell damage. Each cell is programmed to respond to specific extracellular signal molecules, and is the basis of development, tissue repair, immunity, and homeostasis. Errors in signaling interactions may cause diseases such as cancer, autoimmunity, and diabetes.

Таксономический диапазон

У многих мелких организмов, таких как бактерии, кворумное восприятие позволяет отдельным особям начинать определенную активность только тогда, когда популяция достигает достаточной численности. Эта передача сигналов между клетками была впервые обнаружена у морской бактерии Aliivibrio fischeri, которая производит свет при достаточно высокой плотности популяции. Механизм включает в себя производство и обнаружение сигнальной молекулы, а также регуляцию транскрипции генов в ответ на этот сигнал. Кворумное восприятие функционирует как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий, как внутри одного вида, так и между разными видами. У слизевиков отдельные клетки агрегируют, образуя плодовые тела и, в конечном итоге, споры под влиянием химического сигнала, известного как акразин. Движение особей происходит за счет химиотаксиса, то есть они привлекаются химическим градиентом. Некоторые виды используют циклический АМФ в качестве сигнала, другие, например Polysphondylium violaceum, используют дипептид, известный как глорин. У растений и животных передача сигналов между клетками осуществляется либо путем высвобождения в межклеточное пространство, разделяемого на паракринную сигнализацию (на короткие расстояния) и эндокринную сигнализацию (на большие расстояния), либо посредством прямого контакта, известного как юкстакринная сигнализация, например, сигнализация Notch. Автокринная сигнализация является частным случаем паракринной сигнализации, когда секретирующая клетка способна реагировать на выделяемую сигнальную молекулу. Синаптическая сигнализация представляет собой частный случай паракринной сигнализации (для химических синапсов) или юкстакринной сигнализации (для электрических синапсов) между нейронами и клетками-мишенями.

Синтез и высвобождение

Многие клеточные сигналы передаются молекулами, которые выделяются одной клеткой и перемещаются для контакта с другой клеткой. Молекулы, осуществляющие сигнализацию, могут относиться к различным классам химических соединений: липидам, фосфолипидам, аминокислотам, моноаминам, белкам, гликопротеинам или газам. Молекулы сигнализации, связывающиеся с поверхностными рецепторами, как правило, крупные и гидрофильные (например, тиреотропин-рилизинг-гормон, вазопрессин, ацетилхолин), тогда как те, которые проникают внутрь клетки, обычно малы и гидрофобны (например, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, холекальциферол, ретиноевая кислота), однако существует множество важных исключений из обоих правил, и одна и та же молекула может действовать как через поверхностные рецепторы, так и внутриклеточно, вызывая различные эффекты.

Экзоцитоз

Экзоцитоз – это процесс, посредством которого клетка транспортирует молекулы, такие как нейротрансмиттеры и белки, из клетки. Являясь механизмом активного транспорта, экзоцитоз требует затрат энергии для перемещения материала. Экзоцитоз и его противоположный процесс, эндоцитоз, который обеспечивает поступление веществ в клетку, используются всеми клетками, поскольку большинство химических веществ, важных для них, представляют собой крупные полярные молекулы, которые не могут пройти через гидрофобную часть клеточной мембраны посредством пассивного транспорта. Экзоцитоз – это процесс, при котором высвобождается большое количество молекул, следовательно, это форма объемного транспорта. Экзоцитоз осуществляется через секреторные каналы на клеточной плазматической мембране, называемые поросомами. Поросомы – это постоянные чашеобразные липопротеиновые структуры на плазматической мембране клетки, к которым временно прикрепляются и сливаются секреторные везикулы для высвобождения внутривезикулярного содержимого из клетки. При экзоцитозе мембранно-связанные секреторные везикулы доставляются к клеточной мембране, где они прикрепляются и сливаются с поросомами, а их содержимое (то есть водорастворимые молекулы) секретируется во внеклеточное пространство. Эта секреция возможна благодаря временному слиянию везикул с плазматической мембраной. В контексте нейротрансмиссии нейротрансмиттеры обычно высвобождаются из синаптических везикул в синаптическую щель посредством экзоцитоза; однако нейротрансмиттеры также могут высвобождаться посредством обратного транспорта через мембранные транспортные белки.

Автокриновые

Автокринная сигнализация заключается в том, что клетка выделяет гормон или химический посредник (называемый автокриновым агентом), который связывается с автокриновыми рецепторами на этой же клетке, вызывая изменения в самой клетке. Это отличается от паракриной сигнализации, внутрикринной сигнализации или классической эндокринной сигнализации.

Внутриклеточные

При внутриклеточной сигнализации сигнальные молекулы производятся внутри клетки и связываются с цитозольными или ядерными рецепторами, не выделяясь из клетки. Таким образом, при внутриклеточной сигнализации передача сигнала происходит без его секреции. Отсутствие секреции внутриклеточных сигналов за пределы клетки отличает внутриклеточную сигнализацию от других механизмов клеточной сигнализации, таких как аутокринная сигнализация. И в аутокринной, и в внутриклеточной сигнализации сигнал оказывает воздействие на клетку, которая его выработала.

Юкстакриновый

Юкстакриновая сигнализация – это тип клеточной или клеточно-внеклеточной матричной сигнализации в многоклеточных организмах, требующий непосредственного контакта. Существуют три типа:

Взаимодействие мембранного лиганда (белка, олигосахарида, липида) с мембранным белком двух соседних клеток. Коммуницирующий переход связывает внутриклеточные компартменты двух соседних клеток, обеспечивая транспорт относительно небольших молекул. Взаимодействие гликопротеина внеклеточного матрикса с мембранным белком. Кроме того, у одноклеточных организмов, таких как бактерии, юкстакриновая сигнализация означает взаимодействие посредством контакта мембран. Юкстакриновая сигнализация наблюдается для некоторых факторов роста, цитокинов и хемокинов, играя важную роль в иммунном ответе. Юкстакриновая сигнализация посредством прямого контакта мембран также присутствует между телами нейронов и подвижными отростками микроглии как в процессе развития, так и во взрослом мозге.

Паракриновые

В паракринной сигнализации клетка производит сигнал, чтобы вызвать изменения в соседних клетках, изменяя их поведение. Сигнальные молекулы, известные как паракриновые факторы, диффундируют на относительно короткое расстояние (локальное действие), в отличие от клеточной сигнализации эндокринными факторами – гормонами, которые перемещаются на значительно большие расстояния через кровеносную систему; юстакриновых взаимодействий; и автокринной сигнализации. Клетки, производящие паракриновые факторы, секретируют их в непосредственное внеклеточное пространство. Факторы затем перемещаются к соседним клеткам, где градиент полученного фактора определяет исход. Однако точное расстояние, на которое могут распространяться паракриновые факторы, остается неясным. Паракринные сигналы, такие как ретиноевая кислота, воздействуют только на клетки в непосредственной близости от клетки-источника. Нейротрансмиттеры – еще один пример паракринного сигнала. Некоторые сигнальные молекулы могут функционировать как гормоны, так и как нейротрансмиттеры. Например, адреналин и норадреналин могут действовать как гормоны при высвобождении из надпочечников и транспортировке к сердцу через кровоток. Норадреналин также может производиться нейронами для функционирования в качестве нейротрансмиттера в мозге. Эстроген может выделяться яичником и функционировать как гормон или действовать локально посредством паракринной или автокринной сигнализации. Хотя паракринная сигнализация вызывает разнообразные реакции в индуцированных клетках, большинство паракриновых факторов используют относительно упрощенный набор рецепторов и сигнальных путей. Фактически, различные органы в организме, даже у разных видов, используют схожие наборы паракриновых факторов в дифференциальном развитии. Высококонсервативные рецепторы и сигнальные пути можно организовать в четыре основных семейства на основе сходного строения: семейство факторов роста фибробластов (FGF), семейство Hedgehog, семейство Wnt и суперсемейство TGF β. Связывание паракринового фактора с соответствующим рецептором инициирует каскады передачи сигнала, вызывая различные ответы.

Эндокринная

Эндокринные сигналы называются гормонами. Гормоны производятся эндокринными клетками и перемещаются с кровью, достигая всех частей тела. Специфичность передачи сигналов обеспечивается тем, что только некоторые клетки способны реагировать на конкретный гормон. Эндокринная сигнализация включает в себя высвобождение гормонов внутренними железами организма непосредственно в кровоток, что регулирует деятельность отдаленных органов-мишеней. У позвоночных гипоталамус является нервным центром контроля всех эндокринных систем. У человека основными эндокринными железами являются щитовидная железа и надпочечники. Наука, изучающая эндокринную систему и ее нарушения, называется эндокринологией.

Рецепторы

Клетки получают информацию от своих соседей посредством класса белков, известных как рецепторы. Рецепторы могут связываться с определенными молекулами (лигандами) или взаимодействовать с физическими агентами, такими как свет, механическое воздействие, температура, давление и т.д. Восприятие сигнала происходит, когда клетка-мишень (любая клетка, имеющая рецепторный белок, специфичный к сигнальной молекуле) обнаруживает сигнал, обычно в виде небольшой водорастворимой молекулы, посредством связывания с рецепторным белком на поверхности клетки. Или, оказавшись внутри клетки, сигнальная молекула может связываться с внутриклеточными рецепторами, другими элементами или стимулировать активность ферментов (например, газов), как это происходит при внутриклеточной сигнализации. Сигнальные молекулы взаимодействуют с клетками-мишенями в качестве лигандов к рецепторам клеточной поверхности и/или проникают внутрь клетки через мембрану или посредством эндоцитоза для внутриклеточной сигнализации. Это обычно приводит к активации вторичных посредников, вызывая различные физиологические эффекты. У многих млекопитающих клетки раннего эмбриона обмениваются сигналами с клетками матки. В желудочно-кишечном тракте человека бактерии обмениваются сигналами друг с другом, а также с эпителиальными клетками и клетками иммунной системы человека. У дрожжей *Saccharomyces cerevisiae* во время спаривания некоторые клетки посылают пептидный сигнал (феромоны фактора спаривания) в окружающую среду. Пептид фактора спаривания может связываться с рецептором на поверхности клетки других дрожжей и стимулировать их к подготовке к спариванию.

Рецепторы поверхности клеток

Рецепторы клеточной поверхности играют важнейшую роль в биологических системах одноклеточных и многоклеточных организмов, а их неисправность или повреждение связано с раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и астмой. Эти трансмембранные рецепторы способны передавать информацию извне клетки внутрь, поскольку изменяют свою конформацию при связывании с конкретным лигандом. Существует три основных типа: рецепторы, связанные с ионными каналами, G-белок-связанные рецепторы и рецепторы, связанные с ферментами.

Рецепторы с ионным каналом

Ионно-канальные рецепторы – это группа трансмембранных белков ионных каналов, которые открываются, позволяя ионам, таким как Na+, K+, Ca2+ и/или Cl−, проходить через мембрану в ответ на связывание химического посредника (т.е. лиганда), например, нейромедиатора. Когда возбуждается пресинаптический нейрон, он высвобождает нейромедиатор из везикул в синаптическую щель. Нейромедиатор затем связывается с рецепторами, расположенными на постсинаптическом нейроне. Если эти рецепторы являются лиганд-зависимыми ионными каналами, возникающее конформационное изменение открывает ионные каналы, что приводит к потоку ионов через клеточную мембрану. Это, в свою очередь, вызывает либо деполяризацию при возбуждающем ответе рецептора, либо гиперполяризацию при ингибирующем ответе. Эти рецепторные белки обычно состоят как минимум из двух различных доменов: трансмембранного домена, включающего ионный канал, и внеклеточного домена, включающего место связывания лиганда (аллостерический сайт связывания). Такая модульность позволила применить подход "разделяй и властвуй" для определения структуры белков (кристаллизация каждого домена по отдельности). Функция таких рецепторов, расположенных в синапсах, заключается в преобразовании химического сигнала нейромедиатора, высвобождаемого пресинаптически, непосредственно и очень быстро в постсинаптический электрический сигнал. Многие ионно-канальные рецепторы, активируемые лигандами, дополнительно модулируются аллостерическими лигандами, блокаторами каналов, ионами или мембранным потенциалом. Ионно-канальные рецепторы, активируемые лигандами, классифицируются на три суперсемейства, не имеющие эволюционного родства: рецепторы с цистеиновой петлей, ионотропные глутаматные рецепторы и АТФ-зависимые каналы.

Внутриклеточные рецепторы

Внутриклеточные рецепторы существуют свободно в цитоплазме, ядре или могут быть связаны с органеллами или мембранами. Например, наличие ядерных и митохондриальных рецепторов хорошо задокументировано. Связывание лиганда с внутриклеточным рецептором обычно индуцирует клеточный ответ. Внутриклеточные рецепторы часто обладают определенной специфичностью, что позволяет им инициировать конкретные реакции при связывании с соответствующим лигандом. Внутриклеточные рецепторы обычно действуют на липидорастворимые молекулы. Рецепторы связываются с группой белков, связывающих ДНК. После связывания комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро, где он может изменять паттерны экспрессии генов.

Рецептор стероидных гормонов

Рецепторы стероидных гормонов обнаружены в ядре, цитозоле, а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Обычно это внутриклеточные рецепторы (как правило, цитоплазматические или ядерные), которые инициируют передачу сигнала стероидными гормонами, приводящую к изменениям в экспрессии генов в течение периода от нескольких часов до нескольких дней. Наиболее хорошо изученные рецепторы стероидных гормонов принадлежат к подсемейству 3 ядерных рецепторов (NR3), включающему рецепторы эстрогена (группа NR3A) и 3-кетостероидов (группа NR3C). Помимо ядерных рецепторов, некоторые рецепторы, связанные с G-белком, и ионные каналы функционируют как клеточные поверхностные рецепторы для определенных стероидных гормонов.

Механизмы понижающей регуляции рецептора

Рецепторно-медиационный эндоцитоз – распространенный способ «выключения» рецепторов. Эндоцитарная регуляция снижением экспрессии рассматривается как механизм уменьшения рецепторной сигнализации. Процесс включает связывание лиганда с рецептором, что запускает формирование покрытых ямок, которые затем превращаются в покрытые везикулы и транспортируются в эндосому. Фосфорилирование рецепторов – еще один тип регуляции снижением экспрессии рецепторов. Биохимические изменения могут уменьшить сродство рецептора к лиганду. Снижение чувствительности рецептора является следствием длительной оккупации рецептора. Это приводит к адаптации рецептора, при которой он перестает реагировать на сигнальную молекулу. Многие рецепторы обладают способностью изменяться в ответ на концентрацию лиганда.

Пути передачи сигналов

При связывании с сигнальной молекулой белок-рецептор претерпевает изменения и запускает процесс трансдукции, который может происходить в один этап или в виде последовательности изменений в ряду различных молекул (называемой сигнальным путем трансдукции). Молекулы, составляющие эти пути, известны как релейные молекулы. Многоступенчатый процесс этапа трансдукции часто включает активацию белков путем присоединения или удаления фосфатных групп, либо высвобождение других малых молекул или ионов, способных выступать в качестве посредников. Усиление сигнала – одно из преимуществ этой многоступенчатой последовательности. Другие преимущества включают больше возможностей для регуляции, чем в более простых системах, и тонкую настройку ответа как в одноклеточных, так и в многоклеточных организмах. В некоторых случаях активация рецептора, вызванная связыванием лиганда, напрямую связана с клеточным ответом на этот лиганд. Например, нейромедиатор ГАМК может активировать клеточный рецептор, являющийся частью ионного канала. Связывание ГАМК с GABAA-рецептором на нейроне открывает хлорид-селективный ионный канал, входящий в состав рецептора. Активация GABAA-рецептора позволяет отрицательно заряженным ионам хлора проникать в нейрон, что подавляет способность нейрона генерировать потенциалы действия. Однако для многих клеточных рецепторов взаимодействие лиганд-рецептор не связано напрямую с клеточным ответом. Активированный рецептор должен сначала взаимодействовать с другими белками внутри клетки, прежде чем будет реализован конечный физиологический эффект лиганда на поведение клетки. Часто изменяется поведение цепочки из нескольких взаимодействующих клеточных белков после активации рецептора. Весь набор клеточных изменений, индуцированных активацией рецептора, называется механизмом или путем передачи сигнала. Более сложный путь передачи сигнала – это MAPK/ERK-путь, включающий изменения белок-белковых взаимодействий внутри клетки, индуцированные внешним сигналом. Многие факторы роста связываются с рецепторами на поверхности клетки и стимулируют клетки к продвижению по клеточному циклу и делению. Некоторые из этих рецепторов являются киназами, которые начинают фосфорилировать себя и другие белки при связывании с лигандом. Это фосфорилирование может создавать сайт связывания для другого белка и, таким образом, индуцировать белок-белковое взаимодействие. В этом случае лиганд (так называемый эпидермальный фактор роста, или EGF) связывается с рецептором (так называемым EGFR). Это активирует рецептор для самофосфорилирования. Фосфорилированный рецептор связывается с адапторным белком (GRB2), который связывает сигнал с дальнейшими нисходящими процессами передачи сигналов. Например, один из активируемых путей передачи сигнала называется митоген-активированной протеинкиназой (MAPK). Компонент трансдукции сигнала, обозначенный как "MAPK" в этом пути, первоначально назывался "ERK", поэтому путь называется MAPK/ERK-путем. Белок MAPK – это фермент, протеинкиназа, которая может присоединять фосфат к белкам-мишеням, таким как фактор транскрипции MYC, и, таким образом, изменять транскрипцию генов и, в конечном итоге, прогрессирование клеточного цикла. Многие клеточные белки активируются ниже по течению от рецепторов факторов роста (таких как EGFR), которые инициируют этот путь передачи сигнала. Некоторые пути трансдукции сигнала реагируют по-разному в зависимости от количества полученных клеткой сигналов. Например, белок Hedgehog активирует разные гены в зависимости от количества присутствующего белка Hedgehog. Сложные многокомпонентные пути передачи сигнала предоставляют возможности для обратной связи, усиления сигнала и взаимодействий внутри одной клетки между несколькими сигналами и путями передачи сигналов. Специфический клеточный ответ является результатом переданного сигнала на заключительном этапе клеточной сигнализации. Этот ответ может быть любой клеточной активностью, присутствующей в организме. Он может стимулировать перестройку цитоскелета или даже катализ ферментом. Эти три этапа клеточной сигнализации гарантируют, что правильные клетки ведут себя должным образом, в нужное время и в синхронизации с другими клетками и их собственными функциями в организме. В конечном итоге, завершение пути сигнала приводит к регуляции клеточной активности. Этот ответ может происходить в ядре или в цитоплазме клетки. Большинство путей сигнализации контролируют синтез белка, включая или выключая определенные гены в ядре. В одноклеточных организмах, таких как бактерии, сигналинг может использоваться для «активации» спящих клеток, повышения вирулентности, защиты от бактериофагов и т.д. В кворум-сенсинге, который также встречается у социальных насекомых, множественность индивидуальных сигналов может создавать петлю положительной обратной связи, генерируя скоординированный ответ. В этом контексте сигнальные молекулы называются аутоиндукторами. Этот сигнальный механизм мог быть вовлечен в эволюцию от одноклеточных к многоклеточным организмам. Бактерии также используют контактно-зависимый сигналинг, в частности, для ограничения своего роста. Сигнальные молекулы, используемые многоклеточными организмами, часто называются феромонами. Они могут служить для предупреждения об опасности, указания на источник пищи или содействия размножению.

When binding to the signaling molecule, the receptor protein changes in some way and starts the process of transduction, which can occur in a single step or as a series of changes in a sequence of different molecules (called a signal transduction pathway). The molecules that compose these pathways are known as relay molecules. The multistep process of the transduction stage is often composed of the activation of proteins by addition or removal of phosphate groups or even the release of other small molecules or ions that can act as messengers. The amplifying of a signal is one of the benefits to this multiple step sequence. Other benefits include more opportunities for regulation than simpler systems do and the fine tuning of the response, in both unicellular and multicellular organism. In some cases, receptor activation caused by ligand binding to a receptor is directly coupled to the cell's response to the ligand. For example, the neurotransmitter GABA can activate a cell surface receptor that is part of an ion channel. GABA binding to a GABAA receptor on a neuron opens a chloride selective ion channel that is part of the receptor. GABAA receptor activation allows negatively charged chloride ions to move into the neuron, which inhibits the ability of the neuron to produce action potentials. However, for many cell surface receptors, ligand receptor interactions are not directly linked to the cell's response. The activated receptor must first interact with other proteins inside the cell before the ultimate physiological effect of the ligand on the cell's behavior is produced. Often, the behavior of a chain of several interacting cell proteins is altered following receptor activation. The entire set of cell changes induced by receptor activation is called a signal transduction mechanism or pathway. A more complex signal transduction pathway is the MAPK/ERK pathway, which involves changes of protein–protein interactions inside the cell, induced by an external signal. Many growth factors bind to receptors at the cell surface and stimulate cells to progress through the cell cycle and divide. Several of these receptors are kinases that start to phosphorylate themselves and other proteins when binding to a ligand. This phosphorylation can generate a binding site for a different protein and thus induce protein–protein interaction. In this case, the ligand (called epidermal growth factor, or EGF) binds to the receptor (called EGFR). This activates the receptor to phosphorylate itself. The phosphorylated receptor binds to an adaptor protein (GRB2), which couples the signal to further downstream signaling processes. For example, one of the signal transduction pathways that are activated is called the mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. The signal transduction component labeled as "MAPK" in the pathway was originally called "ERK," so the pathway is called the MAPK/ERK pathway. The MAPK protein is an enzyme, a protein kinase that can attach phosphate to target proteins such as the transcription factor MYC and, thus, alter gene transcription and, ultimately, cell cycle progression. Many cellular proteins are activated downstream of the growth factor receptors (such as EGFR) that initiate this signal transduction pathway. Some signaling transduction pathways respond differently, depending on the amount of signaling received by the cell. For instance, the hedgehog protein activates different genes, depending on the amount of hedgehog protein present. Complex multi component signal transduction pathways provide opportunities for feedback, signal amplification, and interactions inside one cell between multiple signals and signaling pathways. A specific cellular response is the result of the transduced signal in the final stage of cell signaling. This response can essentially be any cellular activity that is present in a body. It can spur the rearrangement of the cytoskeleton, or even as catalysis by an enzyme. These three steps of cell signaling all ensure that the right cells are behaving as told, at the right time, and in synchronization with other cells and their own functions within the organism. At the end, the end of a signal pathway leads to the regulation of a cellular activity. This response can take place in the nucleus or in the cytoplasm of the cell. A majority of signaling pathways control protein synthesis by turning certain genes on and off in the nucleus. In unicellular organisms such as bacteria, signaling can be used to 'activate' peers from a dormant state, enhance virulence, defend against bacteriophages, etc. In quorum sensing, which is also found in social insects, the multiplicity of individual signals has the potentiality to create a positive feedback loop, generating coordinated response. In this context, the signaling molecules are called autoinducers. This signaling mechanism may have been involved in evolution from unicellular to multicellular organisms. Bacteria also use contact dependent signaling, notably to limit their growth. Signaling molecules used by multicellular organisms are often called pheromones. They can have such purposes as alerting against danger, indicating food supply, or assisting in reproduction.

Краткосрочные клеточные реакции

+ Краткий обзор некоторых сигнальных путей (на основе семейств рецепторов), приводящих к кратковременным клеточным ответам.
Семейство рецепторовПример лигандов/активаторов (В скобках: рецептор к ним)Пример эффекторовПоследующие эффектыЛиганд-зависимые ионные каналыАцетилхолин (например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор),Изменение проницаемости мембраныИзменение мембранного потенциалаРецепторы с семью трансмембранными спиралямиСвет (родопсин), Дофамин (дофаминовый рецептор), ГАМК (ГАМК-рецептор), Простагландин (простагландиновый рецептор) и др. Тримерный G-белокАденилатциклаза, cGMP-фосфодиэстераза, G-белок-зависимые ионные каналы и др. Двухкомпонентные системыРазличные активаторыГистидинкиназаРегуляторный откликДвижение жгутиков, экспрессия геновМембранная гуанилатциклазаАтриальный натрийуретический пептид, пептид икринок морского ежа и др. cGMPРегуляция киназ и каналовРазнообразные эффектыЦитоплазматическая гуанилатциклазаОксид азота (рецептор оксида азота)cGMPРегуляция cGMP-зависимых каналов, киназИнтегриныФибронектины, другие белки внеклеточного матриксаНерецепторные тирозинкиназыРазнообразные ответы.

Регулирующая активность генов

+ Краткий обзор некоторых сигнальных путей (на основе семейств рецепторов), которые контролируют активность геновFrizzled (особый тип 7Helix рецептора)WntDishevelled, axin APC, GSK3 бета- бета-катенинЭкспрессия геновДвухкомпонентныеРазличные активаторыHistidine KinaseРегулятор ответа Флагелярное движение, Экспрессия геновРецептор тирозинкиназыИнсулин (инсулиновый рецептор), EGF (рецептор EGF), FGF Альфа, FGF Бета и т. д. (рецепторы FGF) Ras, MAP-киназы, PLC, PI3 КиназаИзменение экспрессии геновЦитокиновые рецепторыЭритропоэтин, Гормон роста (рецептор гормона роста), IFN-гамма (IFN-гамма-рецептор) и т. д. JAK kinaseSTAT Транскрипционный фактор Экспрессия геновТирозинкиназа-связанные рецепторыПептидный комплекс MHC TCR, Антигены BCRЦитоплазматическая тирозинкиназаЭкспрессия геновРецептор серин/треонинкиназыАктивин (активиновый рецептор), Ингибин, Морфогенетический белок костей (BMP-рецептор), TGF betaТранскрипционные факторы SmadКонтроль экспрессии геновСфингомиелиназа-связанные рецепторыIL 1 (рецептор IL 1), TNF (рецепторы TNF) Керамид-активированные киназыЭкспрессия геновЦитоплазматические стероидные рецепторыСтероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, ретиновая кислота и т. д. Работают как/ взаимодействуют с факторами транскрипцииЭкспрессия генов. Notch действует как рецептор для лигандов, экспрессируемых на соседних клетках. Некоторые рецепторы являются белками клеточной поверхности, другие находятся внутри клеток. Например, эстроген – гидрофобная молекула, которая может проходить через липидный бислой мембран. В рамках эндокринной системы внутриклеточные эстрогеновые рецепторы из различных типов клеток могут быть активированы эстрогеном, вырабатываемым в яичниках. В случае сигнализации, опосредованной Notch, механизм трансдукции сигнала может быть относительно простым. Как показано на рисунке 2, активация Notch может привести к изменению белка Notch протеазой. Часть белка Notch высвобождается из мембраны клеточной поверхности и участвует в регуляции генов. Исследования клеточной сигнализации включают изучение пространственной и временной динамики как рецепторов, так и компонентов сигнальных путей, которые активируются рецепторами в различных типах клеток. Новые методы анализа одноклеточной масс-спектрометрии обещают позволить изучать трансдукцию сигнала с разрешением одной клетки. В сигнализации Notch прямой контакт между клетками позволяет точно контролировать дифференцировку клеток во время эмбрионального развития. У червя Caenorhabditis elegans две клетки развивающейся гонады имеют равные шансы на окончательную дифференцировку или стать предшественницей клетки матки, которая продолжает делиться. Выбор, какая клетка продолжает делиться, контролируется конкуренцией сигналов клеточной поверхности. Одна клетка будет производить больше белка клеточной поверхности, который активирует рецептор Notch на соседней клетке. Это активирует петлю обратной связи или систему, которая снижает экспрессию Notch в клетке, которая будет дифференцироваться, и увеличивает Notch на поверхности клетки, которая продолжает функционировать как стволовая клетка.

+ Brief overview of some signaling pathways (based on receptor families) that control gene activityFrizzled (special type of 7Helix receptor)WntDishevelled, axin APC, GSK3 beta Beta cateninGene expressionTwo componentDiverse activatorsHistidine KinaseResponse Regulator flagellar movement, Gene expressionReceptor Tyrosine KinaseInsulin (insulin receptor), EGF (EGF receptor), FGF Alpha, FGF Beta, etc. (FGF receptors)Ras, MAP kinases, PLC, PI3 KinaseGene expression changeCytokine receptorsErythropoietin, Growth Hormone (Growth Hormone Receptor), IFN Gamma (IFN Gamma receptor) etc. JAK kinaseSTAT transcription factor Gene expressionTyrosine kinase Linked receptorsMHC peptide complex TCR, Antigens BCRCytoplasmic Tyrosine KinaseGene expressionReceptor Serine/Threonine KinaseActivin (activin receptor), Inhibin, Bone morphogenetic protein (BMP Receptor), TGF betaSmad transcription factorsControl of gene expressionSphingomyelinase linked receptorsIL 1 (IL 1 receptor), TNF (TNF receptors)Ceramide activated kinasesGene expressionCytoplasmic Steroid receptorsSteroid hormones, Thyroid hormones, Retinoic acid etc. Work as/ interact with transcription factorsGene expression. notch acts as a receptor for ligands that are expressed on adjacent cells. While some receptors are cell surface proteins, others are found inside cells. For example, estrogen is a hydrophobic molecule that can pass through the lipid bilayer of the membranes. As part of the endocrine system, intracellular estrogen receptors from a variety of cell types can be activated by estrogen produced in the ovaries. In the case of Notch mediated signaling, the signal transduction mechanism can be relatively simple. As shown in Figure 2, the activation of Notch can cause the Notch protein to be altered by a protease. Part of the Notch protein is released from the cell surface membrane and takes part in gene regulation. Cell signaling research involves studying the spatial and temporal dynamics of both receptors and the components of signaling pathways that are activated by receptors in various cell types. Emerging methods for single cell mass spectrometry analysis promise to enable studying signal transduction with single cell resolution. In notch signaling, direct contact between cells allows for precise control of cell differentiation during embryonic development. In the worm Caenorhabditis elegans, two cells of the developing gonad each have an equal chance of terminally differentiating or becoming a uterine precursor cell that continues to divide. The choice of which cell continues to divide is controlled by competition of cell surface signals. One cell will happen to produce more of a cell surface protein that activates the Notch receptor on the adjacent cell. This activates a feedback loop or system that reduces Notch expression in the cell that will differentiate and that increases Notch on the surface of the cell that continues as a stem cell.