Мускариновые агонисты: потенциал в терапии болезни Альцгеймера и других расстройств.
Muscarinic agonist
Мускариновые агонисты: активация рецепторов ацетилхолина, роль в когнитивных функциях и болезни Альцгеймера. Потенциальная терапевтическая цель при AD.
Activating agent of the muscarinic acetylcholine receptor
Мускариновый агонист – это вещество, которое активирует активность мускаринового ацетилхолинового рецептора. Мускариновый рецептор имеет различные подтипы, обозначенные как M1-M5, что позволяет проводить дальнейшую дифференциацию.
A muscarinic agonist is an agent that activates the activity of the muscarinic acetylcholine receptor. The muscarinic receptor has different subtypes, labelled M1 M5, allowing for further differentiation.
М1
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы типа М1 играют роль в когнитивной обработке. При болезни Альцгеймера (БA) образование амилоида может снижать способность этих рецепторов передавать сигналы, что приводит к снижению холинергической активности. Поскольку сами рецепторы, по-видимому, остаются относительно неизменными в ходе заболевания, они стали потенциальной терапевтической мишенью при попытках улучшить когнитивные функции у пациентов с БA. Разработан ряд мускариновых агонистов, которые находятся на стадии изучения для лечения БA. Эти препараты демонстрируют перспективность, поскольку обладают нейротрофным действием, уменьшают амилоидные отложения и улучшают состояние при повреждениях, вызванных окислительным стрессом. Снижается фосфорилирование тау-белка и повышается холинергическая функция. Особое внимание в таких исследованиях уделяется нескольким препаратам серии АФ мускариновых агонистов: AF102B, AF150(S), AF267B. В животных моделях, имитирующих повреждения при БA, эти препараты выглядят многообещающе. Ксаномелин рассматривается как потенциальное средство для лечения шизофрении.
M1 type muscarinic acetylcholine receptors play a role in cognitive processing. In Alzheimer disease (AD), amyloid formation may decrease the ability of these receptors to transmit signals, leading to decreased cholinergic activity. As these receptors themselves appear relatively unchanged in the disease process, they have become a potential therapeutic target when trying to improve cognitive function in patients with AD. A number of muscarinic agonists have been developed and are under investigation to treat AD. These agents show promise as they are neurotrophic, decrease amyloid depositions, and improve damage due to oxidative stress. Tau phosphorylation is decreased and cholinergic function enhanced. Notably several agents of the AF series of muscarinic agonists have become the focus of such research:. AF102B, AF150(S), AF267B. In animal models that are mimicking the damage of AD, these agents appear promising. The agent xanomeline has been proposed as a potential treatment for schizophrenia.
Мускариновая активность против никотиновой
Сравнение холинергических агонистов Специфичность к рецептору Гидролиз ацетилхолинэстеразой Комментарии Мускариновый Никотиновый Ацетилхолин +++ +++ +++ Эндогенный лиганд Карбахол ++ +++ Используется в лечении глаукомы Метахолин +++ +++ Используется для диагностики гиперреактивности бронхов, являющейся характерным признаком астмы и ХОБЛ. Бетанехол +++ Используется при гипотонии мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта. Мускарин +++ Природный алкалоид, содержащийся в некоторых грибах. Вызывает одну из форм отравления грибами. Никотин +++ Природный алкалоид, содержащийся в табачном растении. Пилокарпин ++ Используется при глаукоме. Оксотреморин ++ + Используется в исследованиях для индуцирования симптомов болезни Паркинсона.
Comparison of cholinergic agonists SubstanceReceptor specificityHydrolysis by acetylcholinesteraseCommentsMuscarinicNicotinic Acetylcholine +++ +++ +++ Endogenous ligand Carbachol ++ +++ Used in the treatment of glaucoma Methacholine +++ + ++ Used to diagnose bronchial hyperreactivity, a hallmark of asthma and COPD. Bethanechol +++ Used in bladder and gastrointestinal hypotonia. Muscarine +++ Natural alkaloid found in certain mushrooms. Cause of one form of mushroom poisoning Nicotine +++ Natural alkaloid found in the tobacco plant. Pilocarpine ++ Used in glaucoma. Oxotremorine ++ + Used in research to induce
symptoms of Parkinson's disease.
Подтипы рецепторов ацетилхолина
Целями мускариновых агонистов являются мускариновые рецепторы: M1, M2, M3, M4 и M5. Эти рецепторы – GPCR, сопряженные с Gi или Gq-субъединицами.
The targets for muscarinic agonists are the muscarinic receptors: M1, M2, M3, M4 and M5. These receptors are GPCRs coupled to either Gi or Gq subunits.