Введение
Селициклиб (росковитин или CYC202) - это экспериментальный препарат-кандидат из семейства фармакологических ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK), которые предпочтительно ингибируют несколько ферментных мишени, включая CDK2, CDK7 и CDK9, которые изменяют фазу роста или состояние в клеточном цикле обработанных клеток. Селициклиб разрабатывается компанией Cyclacel. Это исследование фазы II, с изменением дозы, многоцентровое, рандомизированное, двойным слепым, плацебо-контролируемое. Целью данного исследования является оценка безопасности повышения дозы росковитина, вводимого перорально в течение 4 циклов в течение 4 последовательных дней (лечение " включено "), разделенное 3- днем без лечения (лечение " отключено ") у взрослых пациентов с КФ, переносящих мутации, вызывающие КФ, с по меньшей мере одной мутацией F508del CFTR и хронически инфицированных Pseudomonas aeruginosa. В исследовании приняли участие 36 пациентов с кистозным фиброзом: 24 пациентов лечения и 12 контрольных. Селициклиб изучается для лечения немелкоклеточного рака легких (НМКЛС), болезни Кушинга, лейкемии, ВИЧ- инфекции, болезни Паркинсона, простого герпеса, кистозного фиброза и механизмов хронических воспалительных расстройств. Селициклиб является 2, 6, 9- замещенным аналогом пурина. Его структура в комплексе с CDK2 была определена в 1996 году. Селициклиб ингибирует CDK2/ E, CDK2/ A, CDK7 и CDK9.
Лечение рака
Было установлено, что селициклиб вызывает апоптоз в леченных раковых клетках немелкоклеточного рака легких (НСМЛК) и других видов рака. Ранее Селициклиб прошел клинические испытания Фазы IIa, в которых принимали 240 пациентов с немелкомелкомелкоклеточным раком в комбинированной дозе с существующими препаратами первой и второй линии. В текущем исследовании APPRAISE, исследовательский препарат проходит клиническое испытание фазы IIb в качестве монотерапии для лечения NSCLC у пациентов третьей линии. Побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе исследований фазы I селициклиба для лечения немелкомелкоклеточного рака, были " тошнота, рвота, преходящее повышение креатинина в сыворотке крови и параметров функции печени и преходящая гипокалемия ". В in vitro было показано, что селициклиб вызывает апоптоз в нейтрофильных гранулоцитах. Если этот механизм окажется безопасным, надежным и эффективным in vivo, препарат может улучшить лечение хронических воспалительных заболеваний, таких как муковисцидоз и артрит. Обычно их лечат глюкокортикоидами, которые часто имеют серьезные побочные эффекты.
Неврологическая терапия
В нервной системе селициклиб подавляет активацию микроглии и обеспечивает некоторую нейропротекцию в животных моделях церебральной ишемии. Кроме того, он повышает противоопухолевую активность темозоломида при лечении глиобластомы мультиформы и рассматривается как возможный терапевтический вариант для глиомы.
Антивирусный эффект
Селициклиб также может быть противовирусным средством. Он вызывает гибель клеток, инфицированных ВИЧ, и предотвращает размножение вируса простого герпеса.
Производство яиц
Было показано, что селициклиб вызывает активацию партеногенетических яйцеклеток. Однако это создает аномальные второполярные тела и, следовательно, возможные анеуплоидные зиготы. Активация яйцеклеток обычно включает колебания кальция, однако это не происходит с селицицилом. Сециклиб вызывает активацию яйцеклеток путем ингибирования белковых киназ, что приводит к инактивации фактора, способствующего созреванию (MPF).
Гипертрофия почек
Селициклиб снижает гипертрофию почек на 45% после 5/ 6-ой нефректомии.
Побочные эффекты
Вызывает серьезные побочные эффекты, которые нельзя переносить ежедневно. Побочные эффекты включают гипокалемию и повышение уровня ферментов печени. Из-за этих побочных эффектов Seliciclib не был одобрен USFDA.