Введение

Лекарственное средство, используемое для лечения рака, род мотыльков.

Гефитиниб, продаваемый под торговой маркой Iressa, – это лекарственное средство, применяемое при определенных видах рака молочной железы, легких и других онкологических заболеваниях. Гефитиниб является ингибитором EGFR, как и эрлотиниб, который блокирует передачу сигналов через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) в целевых клетках. Таким образом, он эффективен только при раке с мутациями и повышенной активностью EGFR, однако может развиваться устойчивость к гефитинибу из-за других мутаций. Препарат реализуется компаниями AstraZeneca и Teva. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде генериков.

Механизм действия

Гефитиниб является первым селективным ингибитором тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Таким образом, гефитиниб – это ингибитор EGFR. Белок-мишень (EGFR) принадлежит к семейству рецепторов (ErbB), включающему Her1 (EGFR), Her2 (erb B2), Her3 (erb B3) и Her4 (Erb B4). EGFR сверхэкспрессируется в клетках определенных типов человеческих карцином, например, рака легких и молочной железы. Это приводит к неадекватной активации антиапоптотического сигнального каскада Ras, что в конечном итоге вызывает неконтролируемую пролиферацию клеток. Исследования гефитиниб-чувствительных немелкоклеточных раков легких показали, что мутация в тирозинкиназном домене EGFR ответственна за активацию антиапоптотических путей. Эти мутации, как правило, повышают чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб. Среди гистологических типов немелкоклеточного рака легких, аденокарцинома наиболее часто содержит эти мутации. Эти мутации чаще встречаются у азиатов, женщин и некурящих (которые также чаще болеют аденокарциномой). Гефитиниб ингибирует тирозинкиназу EGFR, связываясь с местом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) фермента. Таким образом, функция тирозинкиназы EGFR в активации антиапоптотического каскада трансдукции сигнала Ras ингибируется, и злокачественные клетки подавляются.

Клиническое применение

Гефитиниб продается во многих странах. Iressa был одобрен и поступил в продажу в июле 2002 года в Японии, став первой страной, импортировавшей этот препарат. FDA одобрило гефитиниб в мае 2003 года для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). В Европейском Союзе гефитиниб с 2009 года показан к применению при распространенном НМРЛ на любой линии терапии у пациентов с мутациями EGFR. Это одобрение было получено после того, как было продемонстрировано, что гефитиниб в качестве терапии первой линии значительно улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с платиновым двойным режимом у пациентов с такими мутациями. Исследование IPASS стало первым из четырех исследований фазы III, подтвердившим превосходство гефитиниба в этой популяции пациентов. В большинстве других стран, где гефитиниб продается, он одобрен для пациентов с распространенным НМРЛ, ранее получавших как минимум один курс химиотерапии. Однако в настоящее время рассматриваются заявки на расширение показаний для его применения в качестве терапии первой линии у пациентов с мутациями EGFR, основанные на последних научных данных. По состоянию на август 2012 года Новая Зеландия одобрила гефитиниб в качестве терапии первой линии для пациентов с мутацией EGFR при местно-распространенном или метастатическом, неоперабельном НМРЛ. Данное лечение финансируется из государственных средств в течение первоначального четырехмесячного периода с возможностью продления при отсутствии прогрессирования. В июле 2015 года FDA одобрило гефитиниб в качестве терапии первой линии для НМРЛ.

Экспериментальное использование

В августе 2013 года BBC сообщила, что исследователи из Эдинбурга и Мельбурна в ходе небольшого клинического испытания с участием 12 пациенток выявили, что эффективность метотрексата при лечении внематочной беременности повышалась при одновременном применении гефитиниба.

Исследования

IPASS (IRESSA Pan Asia Study) было рандомизированным, крупномасштабным, двойным слепым исследованием, сравнивавшим гефитиниб с карбоплатином/паклитакселом в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В исследовании IPASS приняли участие 1217 пациентов с подтвержденным гистологическим типом аденокарцинома, бывших курильщиков или никогда не куривших. Предусмотренный анализ подгрупп показал, что медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была значительно выше при применении гефитиниба по сравнению с химиотерапией у пациентов с опухолями, положительными по мутации EGFR (HR 0,48, 95% ДИ 0,36–0,64, p < 0,0001), и значительно выше при применении химиотерапии по сравнению с гефитинибом у пациентов с опухолями, отрицательными по мутации EGFR (HR 2,85, 95% ДИ 2,05–3,98, p < 0,0001). В 2009 году впервые было продемонстрировано, что монотерапия, направленная на конкретную мишень, обеспечивает значительно более длительную ВБП по сравнению с двойной химиотерапией.

Диагностические тесты EGFR

Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics S. A. и другие компании производят тесты для выявления мутаций EGFR, предназначенные для прогнозирования эффективности некоторых видов терапии, включая гефитиниб и эрлотиниб, для пациентов с раком легких. Эти тесты анализируют генетический состав опухолей, полученных при биопсии, для обнаружения мутаций, делающих их чувствительными к лечению. Тест на мутацию EGFR также может помочь AstraZeneca получить одобрение регулирующих органов для применения их препаратов в качестве терапии первой линии. В настоящее время ингибиторы тирозинкиназы (ТК) одобрены для использования только после неэффективности других препаратов. Гефитиниб эффективен лишь примерно у 10% пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких – наиболее распространенным типом этого заболевания.

Побочные эффекты

Поскольку гефитиниб является селективным химиотерапевтическим средством, его профиль переносимости лучше, чем у предыдущих цитотоксических препаратов. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) допустимы при потенциально смертельном заболевании. Высыпания, подобные акне, сообщаются очень часто. Другие распространенные побочные эффекты (≥1% пациентов) включают: диарею, тошноту, рвоту, анорексию, стоматит, обезвоживание, кожные реакции, паронихию, бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, астению, конъюнктивит, блефарит. Нечастые побочные эффекты (0,1–1% пациентов) включают: интерстициальное заболевание легких, эрозию роговицы, аномальный рост ресниц и волос. Треонин 790 является «опорным» аминокислотным остатком, то есть он играет ключевую роль в определении специфичности в связывающем кармане. Когда он мутирует в метионин, исследователи первоначально предполагали, что это вызывает ингибирование препарата из-за стерических препятствий, создаваемых более крупным метионином, который способствует связыванию АТФ вместо гефитиниба. По состоянию на 2008 год, современная гипотеза заключается в том, что устойчивость к гефитинибу обусловлена повышением аффинности EGFR к АТФ на ферментативном уровне, то есть белок предпочтительно связывает АТФ, а не гефитиниб. Для преодоления приобретенной устойчивости к гефитинибу и другим ингибиторам первого поколения исследователи использовали необратимые ингибиторы EGFR, такие как нератиниб или дакомитиниб, известные как ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Эти новые препараты ковалентно связываются с карманом связывания АТФ, поэтому, прикрепляясь к EGFR, они не могут быть вытеснены АТФ. Даже если мутировавшие версии EGFR имеют более высокую аффинность к АТФ, они в конечном итоге будут использовать необратимые ингибиторы в качестве лигандов, что эффективно подавляет их активность. Когда достаточное количество необратимых лигандов свяжется с EGFR, пролиферация будет остановлена и апоптоз будет инициирован по нескольким путям; например, Bim может быть активирован после прекращения ингибирования ERK, одной из киназ в сигнальном пути EGFR. Несмотря на то, что гефитиниб останавливает прогрессирование немелкоклеточного рака легкого, развитие рака прогрессирует через 9–13 месяцев из-за приобретенной устойчивости, такой как мутация T790M. Эти ИТК, такие как дакомитиниб, увеличили общую выживаемость почти на год.