Эверолимус: Применение, Исследования и Проблемы Доступности

Введение

Химическое соединение

Эверолимус, продаваемый под торговой маркой Afinitor, среди прочего, – это лекарственное средство, используемое в качестве иммуносупрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации, а также в качестве таргетной терапии при лечении рака почечных клеток и других опухолей. Это соединение также применяется в кардиоваскулярных стентах с лекарственным покрытием для ингибирования рестеноза. Являясь 40-O-(2-гидроксиэтил) производным сиролимуса, он действует аналогично сиролимусу, ингибируя мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR). Компания Novartis продает его под торговыми названиями Zortress (США) и Certican (Европейский Союз и другие страны) для применения в трансплантационной медицине, а также под названиями Afinitor (для лечения различных опухолей) и Votubia (для лечения опухолей, связанных с туберозным склерозом (TSC)) в онкологии. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде генериков.

Национальная служба здравоохранения Великобритании

NHS England подвергается критике за задержку с принятием решения о политике назначения эверолимуса при лечении туберкулезного склероза. Двадцать врачей обратились с письмом к руководству в поддержку благотворительной организации Tuberous Sclerosis Association, заявив, что "около 32 пациентов с острой необходимостью, чьи врачи считают лечение эверолимусом наилучшим или единственным вариантом, лишены возможности получить финансирование. Большинство из них ждут уже много месяцев. Примерно половина этих пациентов находится в непосредственной опасности наступления катастрофического события (кровотечение в почках или почечная недостаточность) с высоким риском предотвратимой смерти". В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Рудвик, родители ребенка, страдающего туберкулезным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов для оплаты лечения своей дочери Бетани, у которой опухоли в головном мозге, почках и печени, и которая испытывает до 50 эпилептических приступов в день.

Клинические испытания

В 2010 году начались исследования III фазы при раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме и лимфоме. Промежуточные результаты исследования III фазы в 2011 году показали, что добавление Afinitor (эверолимус) к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией экземестаном. Исследование, опубликованное в 2012 году, показало, что чувствительность к эверолимусу варьируется у пациентов в зависимости от генома их опухоли. У группы пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой мочевого пузыря, получавших эверолимус, у одного пациента наблюдался полный ответ на лечение, продолжавшийся 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с различными референсными геномами и геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в гене TSC1 приводили к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени до рецидива рака. Мутировавший TSC1, по-видимому, сделал эти опухоли более восприимчивыми к лечению эверолимусом. Рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование эверолимуса фазы IIa, опубликованное в 2014 году, показало, что эверолимус улучшил ответ на вакцину против гриппа на 20% у здоровых пожилых добровольцев. Рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa, опубликованное в 2018 году, показало, что эверолимус в сочетании с дактолизибом снижает частоту зарегистрированных инфекций у пожилых пациентов. По сравнению с рапамицином, эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1, оказывая незначительное влияние на комплекс mTORC2. Это может привести к гиперактивации киназы AKT за счет ингибирования отрицательной обратной связи mTORC1, при этом положительная обратная связь mTORC2 с AKT не ингибируется. Это повышение уровня AKT может привести к увеличению выживаемости некоторых типов клеток. Таким образом, эверолимус оказывает значительное влияние на рост клеток, их пролиферацию и выживаемость. Показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует опухолевые кровеносные сосуды, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и повышает эффективность терапии переносом клеток. Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и функционировании иммунной системы, что позволяет предположить, что селективное ингибирование mTORC1 такими препаратами, как эверолимус, может обеспечить многие преимущества рапамицина без сопутствующей непереносимости глюкозы и иммуносупрессии. Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12, который непосредственно взаимодействует с mTORC1, ингибируя его нисходящую передачу сигналов. В результате нарушается или изменяется экспрессия мРНК, кодирующих белки, участвующие в клеточном цикле и гликолизе, что приводит к ингибированию роста опухоли.

as of 2010, Phase III trials are under way in gastric cancer, hepatocellular carcinoma, and lymphoma. Interim phase III trial results in 2011, showed that adding Afinitor (everolimus) to exemestane therapy against advanced breast cancer can significantly improve progression free survival compared with exemestane therapy alone. A study published in 2012, shows that everolimus sensitivity varies between patients depending on their tumor genomes. A group of patients with advanced metastasic bladder carcinoma treated with everolimus revealed a single patient who had a complete response to everolimus treatment for 26 months. The researchers sequenced the genome of this patient and compared it to different reference genomes and to other patients' genomes. They found that mutations in TSC1 led to a lengthened duration of response to everolimus and to an increase in the time to cancer recurrence. The mutated TSC1 apparently had made these tumors vulnerable to treatment with everolimus. A phase IIa randomized, placebo controlled everolimus clinical trial published in 2014 showed that everolimus improved the response to an influenza vaccine by 20% in healthy elderly volunteers. A phase IIa randomized, placebo controlled clinical trial published in 2018 showed that everolimus in combination with dactolisib decreased the rate of reported infections in an elderly population. Compared to rapamycin, everolimus is more selective for the mTORC1 protein complex, with little impact on the mTORC2 complex. This can lead to a hyper activation of the kinase AKT via inhibition on the mTORC1 negative feedback loop, while not inhibiting the mTORC2 positive feedback to AKT. This AKT elevation can lead to longer survival in some cell types. Thus, everolimus has important effects on cell growth, cell proliferation and cell survival. mTORC1 inhibition by everolimus has been shown to normalize tumor blood vessels, to increase tumor infiltrating lymphocytes, and to improve adoptive cell transfer therapy. Additionally, mTORC2 is believed to play an important role in glucose metabolism and the immune system, suggesting that selective inhibition of mTORC1 by drugs such as everolimus could achieve many of the benefits of rapamycin without the associated glucose intolerance and immunosuppression. Everolimus binds to its protein receptor FKBP12, which directly interacts with mTORC1, inhibiting its downstream signaling. As a consequence, mRNAs that code for proteins implicated in the cell cycle and in the glycolysis process are impaired or altered, and tumor growth is inhibited.

Роль в трансплантации печени

Хотя сиролимус вызывал опасения относительно применения ингибиторов mTOR у реципиентов трансплантации печени из-за возможного раннего тромбоза печеночной артерии и потери трансплантата, применение эверолимуса в контексте трансплантации печени представляется многообещающим. Jeng и соавторы, в своем исследовании 43 пациентов, заключили о безопасности эверолимуса в раннем послеоперационном периоде после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было зафиксировано случаев тромбоза печеночной артерии или инфекции послеоперационной раны. Также была выявлена потенциальная роль эверолимуса в снижении риска рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Поддержание целевого минимального уровня 3 нг/мл через 3 месяца оказалось полезным для реципиентов с претрансплантационной дисфункцией почек. В их исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось значительное восстановление функции почек, в то время как у 3 состояние продолжало ухудшаться, одному из которых потребовался гемодиализ. Положительное воздействие на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) отмечалось при использовании эверолимуса в качестве первичной иммуносупрессии, начиная с первой недели после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT).

Использование в сосудистых стентах

Эверолимус используется в лекарственно-элютирующих коронарных стентах в качестве иммуносупрессанта для предотвращения рестеноза. Abbott Vascular производит стент, элютирующий эверолимус (EES), под названием Xience Alpine. Он использует платформу стента Multi Link Vision из кобальт-хромового сплава и эверолимус от Novartis. Продукт широко доступен по всему миру, включая США, Европейский Союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также выпускает на рынок EES, среди последних предложений – Promus Elite и Synergy.

Использование при старении

Ингибирование mTOR, молекулярной мишени эверолимуса, продлевает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей, и ингибирование mTOR рассматривается как терапия, направленная на замедление старения. Эверолимус использовался в клиническом исследовании компании Novartis, и было показано, что кратковременное лечение усиливает ответ на вакцину против гриппа у пожилых людей, возможно, за счет преодоления иммуносенесценции. Лечение эверолимусом мышей приводит к снижению метаболических побочных эффектов по сравнению с сиролимусом.