Введение

Глиальная клеточная линия, полученная нейротрофным фактором (GDNF) является белком, который у людей кодируется геном GDNF. GDNF - это небольшой белок, который способствует выживанию многих типов нейронов. Он передает сигналы через рецепторы GFRα, в частности GFRα1. Он также отвечает за определение сперматогонии в первичные сперматоциты, т. е. он принимается протоонкогеном RET (RET) и, образуя градиент с SCF, делит сперматогонию на две клетки. В результате происходит удержание сперматогонии и образование сперматоцитов.

GDNF семья лигандов (GFL)

GDNF был обнаружен в 1991 году и является первым членом семейства лигандов GDNF (GFL).

Функция

ГДНФ широко распространен как в периферической, так и в центральной нервной системе. Он может выделяться астроцитами, олигодендроцитами, клетками Швана, моторными нейронами и скелетной мышцей во время развития и роста нейронов и других периферических клеток. Предварительная последовательность приводит белок в эндоплазматический сетчаток для секреции. В процессе секреции протеиновый прекурсор складывается через сульфидную сульфидную связь и димеризируется. Затем белок модифицируется N-связанным гликозилированием во время упаковки и приготовления в аппарате Голги. Наконец, предшественник белка подвергается протеолизу в результате протеолитической последовательности консенсуса в его конце конца C и расщепляется до 134 аминокислот. Зрелая форма белка является лигандом продукта протоонкогена RET (перестроенного во время трансфекции). В дополнение к транскрипту, кодирующему GDNF, были также описаны два дополнительных альтернативных транскрипта, кодирующих отдельные белки, называемые трофическими факторами, полученными из астроцитов. Мутации в этом гене могут быть связаны с болезнью Гиршпрунга. Он также может активировать киназы семейства Src через свой рецептор GFRα1. Наиболее заметной особенностью GDNF является его способность поддерживать выживание дофаминергических и моторных нейронов. Он предотвращает апоптоз в моторных нейронах во время развития, уменьшает общую потерю нейронов во время развития, спасает клетки от аксотомической смерти и предотвращает хроническую дегенерацию. GDNF также способствует образованию волосяных фолликулов и заживлению кожных ран, нацеливаясь на коренные клетки волосяных фолликулов (BSC) в выпуклости.

Структура

GDNF имеет структуру, аналогичную TGF beta 2 и GDNF семейства рецепторов альфа 1. Активность GDNF, как и других GFL, опосредована тирозинкиназой рецептора RET. Для того, чтобы рецептор смоделировал активность GDNF, GDNF также должен быть связан с GFRα1.

Потенциал в качестве терапевтических средств

GDNF изучался в качестве лечения болезни Паркинсона, хотя ранние исследования не показали значительного эффекта. Витамин D сильно индуцирует экспрессию GDNF. В 2012 году Бристольский университет начал пятилетнее клиническое испытание на пациентах с болезнью Паркинсона, в ходе которого хирурги ввели в череп каждого из 41 участника порт, через который препарат мог быть доставлен, чтобы позволить ему достичь поврежденных клеток напрямую. Результаты двойного слепого исследования, в котором половина участников были случайным образом распределены на регулярные инфузии GDNF, а другая половина - на плацебо, не показали статистически значимой разницы между группой активного лечения и группой плацебо, но подтвердили воздействие на поврежденные клетки мозга. Испытание финансировалось Паркинсоном в Великобритании при поддержке The Cure Parkinson's Trust, одним из участников которого был основатель, Том Айзекс.

Нейропсихофармакология

Применение африканского галлюциногена ибогаина сильно увеличивает экспрессию GDNF в брюшной области, что является механизмом анти-зависимого эффекта алкалоида. Модели на грызунах для непсиходелического аналога этого соединения показывают перспективы в стимуляции экспрессии GDNF без галлюциногенных или кардиотоксических эффектов, хорошо документированных для ибогаина. Есть доказательства, что Gdnf - это ген, реагирующий на алкоголь, который повышается при кратковременном потреблении алкоголя, но понижается при отказе от чрезмерного потребления алкоголя. В частности, одно исследование показало, что отказ от алкоголя изменяет экспрессию Gdnf в областях мозга, связанных с зависимостью, таких как вентральная тегментальная область (VTA) и ядро Accumbens, а также метилирование ДНК гена Gdnf у крыс.