Введение
Кодирующий белок ген вида Homo sapiens Cathepsin S - это белок, который у людей кодируется геном CTSS. Для этого гена существуют варианты транскрипта, использующие альтернативные полиаденолированные сигналы. Катепсин S экспрессируется клетками, содержащими антиген, включая макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки и микроглию. Катепсин S экспрессируется некоторыми эпителиальными клетками. Его экспрессия заметно повышается в кератиноцитах человека после стимуляции гамма- интерфероном, а его экспрессия повышается в кератиноцитах псориаза вследствие стимуляции провоспалительными факторами. В отличие от этого, кортикальные тимовые эпителиальные клетки не экспрессируют катепсин S. В то время как pH-оптима многих лизосомных протеаз кислотный, катепсин S является исключением. Этот фермент остается каталитически активным при нейтральном рН и имеет оптимальное рН между значениями рН 6, 0 и 7, 5. Многие лизосомные протеазы застряли внутри лизосомы из-за проблемы с их стабильностью. Напротив, катепсин S остается стабильным и играет физиологическую роль вне лизосомы. Иммунные клетки, включая макрофаги и микроглию, выделяют катепсин S в ответ на медиаторы воспаления, включая липополисахариды, провоспалительные цитокины и нейтрофилы. В условиях in vitro катепсин S сохраняет некоторую ферментативную активность в присутствии 3M мочевины. Катепсин S вырабатывается в виде зимогена и активируется при обработке. Активность катепсина S сильно регулируется его эндогенным ингибитором, цистатином С, который также играет роль в представлении антигена. Цистатины А и В имеют более низкую активность по сравнению с цистатином С. Предполагается, что активные участки расщепления (Val Val Arg) катепсина S окружены по крайней мере двумя аминокислотами с каждой стороны. В то время как лизосомные протеазы окончательно разрушают белки в лизосомах, катепсин S имеет свою отличительную физиологическую роль.
Cathepsin S is a protein that in humans is encoded by the CTSS gene. Transcript variants utilizing alternative polyadenylation signals exist for this gene. Cathepsin S is expressed by antigen presenting cells including macrophages, B lymphocytes, dendritic cells and microglia. Cathepsin S is expressed by some epithelial cells. Its expression is markedly increased in human keratinocytes following stimulation with interferon gamma and its expression is elevated in psoriatic keratinocytes due to stimulation by proinflammatory factors. In contrast, cortical thymic epithelial cells do not express cathepsin S.
While pH optima of many lysosomal proteases are acidic, cathepsin S is an exception. This enzyme remains catalytically active under the neutral pH and has pH optimum between the pH values 6.0 and 7.5. Many lysosomal proteases are trapped inside the lysosome due to a problem with their stability. In contrast, cathepsin S remains stable and has a physiological role outside the lysosome. Immune cells, including macrophages and microglia, secrete cathepsin S in response to inflammatory mediators including lipopolysaccharides, proinflammatory cytokines and neutrophils. In vitro, cathepsin S retains some enzyme activity in the presence of 3M urea. Cathepsin S is produced as a zymogen and is activated by processing. The activity of cathepsin S is tightly regulated by its endogenous inhibitor, cystatin C, which also has a role in antigen presentation. Cystatin A and B have a lower activity compared to cystatin C.
The active cleavage sites ( Val Val Arg ) of cathepsin S are supposed to have at least two amino acids surrounding it from each side. While lysosomal proteases terminally degrade proteins in lysosomes, cathepsin S has own distinctive physiological role.
Роль в представлении антигена
Этот фермент играет важную роль в представлении антигена. Молекулы основного комплекса гистосовместимости класса II взаимодействуют с небольшими пептидными фрагментами для представления на поверхности антигена, представляющего иммунные клетки. Катепсин S участвует в деградации инвариантной или II-цепи, которая препятствует загрузке антигена в комплекс. Это разложение происходит в лизосоме. Хронологически действие катепсина S следует за двумя расщеплениями, выполненными аспартилпротеазами. Катепсин S расщепляет остаток фрагмента Ii (IiP1) и оставляет небольшую часть Ii, известную как CLIP, которая остается непосредственно связанной с комплексом. Протеолитическая деградация Ii важна, поскольку она способствует диссоциации CLIP с MHC II, и затем комплекс может загружать выбранный антиген. После загрузки антигена молекула MHC II перемещается на поверхность клетки. Таким образом, мы можем предположить, что переэкпрессия катепсина S может привести к преждевременной деградации Ii, случайной нагрузке MHC II и аутоиммунной атаке. Напротив, ингибирование катепсина S приводит к задержке деградации Ii и загрузке антигена в MHC II, а также к ненадлежащему присутствию неотрезанных фрагментов Li в MHC II на поверхности клетки. Это ослабит иммунный ответ. Например, этот тип MHC II не будет очень эффективным для индуцирования пролиферации Т-клеток. В макрофагах катепсин S может быть заменен катепсином F.
Роль в деградации ЭКМ
Выделяемый катепсин S расщепляет некоторые белки внеклеточной матрицы (ЭКМ). Катепсин S может считаться самой мощной эластазой, известной. Список предлагаемых субстратов катепсина S включает ламинин, фибронектин-эластин, остеокальцин и некоторые коллагены. Он также расщепляет хондроитин сульфат, гепаран сульфат и протеогликаны базальной мембраны. Катепсин S играет активную роль в проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе благодаря своей эластолитической и коллагенолитической деятельности. Например, расщепление ламинина 5 катепсином S приводит к образованию проангиогенных пептидов. Экспрессию катепсина S могут вызвать провоспалительные факторы, выделяемые опухолевыми клетками. В процессе опухолеобразования катепсин S способствует росту опухоли.
Роль в регуляции цитокинов
Также было показано, что экспрессия и активность катепсина S повышаются в коже пациентов с псориазом. Пока неизвестно, играет ли он определенную роль в возникновении патологии псориаза, однако в том же исследовании было показано, что он специально расщепляет и активирует связанный с псориазом проинфламационный цитокин IL 36γ.
Ноцицепция
Катепсин S играет роль в ноцицепции, включая зуд и желудочно- кишечную боль. Механизм, с помощью которого катепсин S вызывает зуд и боль, соответствует способности этой цистеиновой протеазы активировать протеазоактивированные рецепторы 2 и 4. Список коммерческих ингибиторов также включает пецилопептин (ацетил Leu Val CHO) и некоторые другие.
Клиническое значение
Катепсин S является важным прогностическим фактором для пациентов с астроцитомами IV типа (глиобластома мультиформ), а его ингибирование улучшает время выживания в среднем на 5 месяцев. Это связано с тем, что фермент цистеина больше не может действовать вместе с другими протеазами для разрушения внеклеточного матрикса мозга. Таким образом, распространение опухоли останавливается. Ученые только что объявили, что этот фермент предсказывает смерть, так как было доказано, что он связан как с болезнями сердца, так и с раком. (цитата?)