Миохондриальные заболевания: причины, генетика и проявления.

Введение

Спонтанно возникающие или наследственные расстройства, связанные с дисфункцией митохондрий.

Митохондриальные заболевания – это группа расстройств, вызванных нарушением функции митохондрий. Митохондрии – это органеллы, генерирующие энергию для клетки и присутствующие во всех клетках человеческого тела, за исключением эритроцитов. Они преобразуют энергию молекул пищи в АТФ, который обеспечивает большинство клеточных функций. Митохондриальные заболевания обладают уникальными особенностями как в силу особенностей их наследования, так и из-за критической важности митохондрий для функционирования клетки. Подгруппа этих заболеваний, проявляющаяся нейромышечными симптомами, известна как митохондриальные миопатии.

Причины

Митохондриальные расстройства могут быть вызваны мутациями (приобретенными или унаследованными) в митохондриальной ДНК (мтДНК) или в ядерных генах, кодирующих компоненты митохондрий. Они также могут быть результатом приобретенной митохондриальной дисфункции, вызванной неблагоприятным воздействием лекарств, инфекций или других факторов окружающей среды. Ядерная ДНК представлена двумя копиями в каждой клетке (за исключением сперматозоидов и яйцеклеток), одна из которых наследуется от отца, а другая – от матери. Митохондриальная ДНК, однако, наследуется только от матери (с некоторыми исключениями), и каждая митохондрия обычно содержит от 2 до 10 копий мтДНК. В процессе деления клетки митохондрии случайным образом распределяются между двумя новыми клетками. В этих клетках митохондрии размножаются, обычно достигая 500 митохондрий на клетку. Поскольку мтДНК копируется при размножении митохондрий, в ней могут накапливаться случайные мутации, что называется гетероплазмией. Если лишь немногие копии мтДНК, унаследованные от матери, являются дефектными, митохондриальное деление может привести к тому, что большинство дефектных копий окажутся в одной из новых митохондрий (подробнее о схемах наследования см. в разделе «Митохондриальная генетика человека»). Митохондриальное заболевание может стать клинически проявляемым, когда количество пораженных митохондрий достигает определенного уровня; это явление называется «пороговым проявлением». Митохондрии обладают многими путями восстановления ДНК, аналогичными ядерным, но не всеми; поэтому мутации в митохондриальной ДНК возникают чаще, чем в ядерной ДНК (см. «Скорость мутаций»). Это означает, что расстройства митохондриальной ДНК могут возникать спонтанно и относительно часто. Дефекты ферментов, контролирующих репликацию митохондриальной ДНК (все они кодируются генами в ядерной ДНК), также могут вызывать мутации митохондриальной ДНК. Большинство митохондриальных функций и биогенез контролируются ядерной ДНК. Митохондриальная ДНК человека кодирует 13 белков дыхательной цепи, в то время как большинство из приблизительно 1500 белков и компонентов, направляемых в митохондрии, кодируются ядерным геномом. Дефекты в ядерных генах, кодирующих митохондриальные белки, связаны с сотнями клинических фенотипов заболеваний, включая анемию, деменцию, гипертонию, лимфому, ретинопатию, судороги и нарушения нейроразвития. Исследование, проведенное учеными Йельского университета (опубликовано в журнале «New England Journal of Medicine» 12 февраля 2004 года), изучило роль митохондрий в развитии инсулинорезистентности у потомства пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Другие исследования показали, что механизм может включать нарушение митохондриальной сигнализации в клетках организма (внутримышечные липиды). Исследование, проведенное в Центре биомедицинских исследований Пеннингтона в Батон-Руж, штат Луизиана, показало, что это, в свою очередь, частично подавляет активность генов, ответственных за производство митохондрий.

Mitochondrial disorders may be caused by mutations (acquired or inherited), in mitochondrial DNA (mtDNA), or in nuclear genes that code for mitochondrial components. They may also be the result of acquired mitochondrial dysfunction due to adverse effects of drugs, infections, or other environmental causes. Nuclear DNA has two copies per cell (except for sperm and egg cells), one copy being inherited from the father and the other from the mother. Mitochondrial DNA, however, is inherited from the mother only (with some exceptions) and each mitochondrion typically contains between 2 and 10 mtDNA copies. During cell division the mitochondria segregate randomly between the two new cells. Those mitochondria make more copies, normally reaching 500 mitochondria per cell. As mtDNA is copied when mitochondria proliferate, they can accumulate random mutations, a phenomenon called heteroplasmy. If only a few of the mtDNA copies inherited from the mother are defective, mitochondrial division may cause most of the defective copies to end up in just one of the new mitochondria (for more detailed inheritance patterns, see human mitochondrial genetics). Mitochondrial disease may become clinically apparent once the number of affected mitochondria reaches a certain level; this phenomenon is called "threshold expression". Mitochondria possess many of the same DNA repair pathways as nuclei do—but not all of them; therefore, mutations occur more frequently in mitochondrial DNA than in nuclear DNA (see Mutation rate). This means that mitochondrial DNA disorders may occur spontaneously and relatively often. Defects in enzymes that control mitochondrial DNA replication (all of which are encoded for by genes in the nuclear DNA) may also cause mitochondrial DNA mutations. Most mitochondrial function and biogenesis is controlled by nuclear DNA. Human mitochondrial DNA encodes 13 proteins of the respiratory chain, while most of the estimated 1,500 proteins and components targeted to mitochondria are nuclear encoded. Defects in nuclear encoded mitochondrial genes are associated with hundreds of clinical disease phenotypes including anemia, dementia, hypertension, lymphoma, retinopathy, seizures, and neurodevelopmental disorders. A study by Yale University researchers (published in the February 12, 2004, issue of the New England Journal of Medicine) explored the role of mitochondria in insulin resistance among the offspring of patients with type 2 diabetes. Other studies have shown that the mechanism may involve the interruption of the mitochondrial signaling process in body cells (intramyocellular lipids). A study conducted at the Pennington Biomedical Research Center in Baton Rouge, Louisiana showed that this, in turn, partially disables the genes that produce mitochondria.

Лечение

Хотя исследования продолжаются, варианты лечения в настоящее время ограничены; витамины часто назначаются, хотя доказательств их эффективности недостаточно. Пируват был предложен в качестве варианта лечения в 2007 году. N-ацетилцистеин устраняет многие модели митохондриальной дисфункции. В случае расстройств настроения, особенно биполярного расстройства, предполагается, что N-ацетилцистеин (NAC), ацетил-L-карнитин (ALCAR), S-аденозилметионин (SAMe), коэнзим Q10 (CoQ10), альфа-липоевая кислота (ALA), креатин моногидрат (CM) и мелатонин могут быть потенциальными средствами лечения.

Генная терапия до зачатия

Митохондриальная заместительная терапия (МЗТ), при которой ядерная ДНК переносится в другую здоровую яйцеклетку, оставляя дефектную митохондриальную ДНК, является процедурой лечения с использованием ЭКО. Используя схожую технику переноса пронуклеусов, исследователи из Университета Ньюкасла под руководством Дугласа Тернбулла успешно пересадили здоровую ДНК из яйцеклеток женщин с митохондриальным заболеванием в яйцеклетки здоровых доноров. В таких случаях возникают этические вопросы, касающиеся биологического материнства, поскольку ребенок получает гены и гены-регуляторы от двух разных женщин. Применение генной инженерии в попытках получить детей, свободных от митохондриальных заболеваний, вызывает споры в некоторых кругах и поднимает важные этические проблемы. В 2016 году в Мексике родился мальчик у матери с синдромом Ли, с использованием МЗТ. В сентябре 2012 года в Великобритании были начаты публичные консультации по этическим аспектам данного вопроса. Генная инженерия человека применялась в ограниченном масштабе, чтобы позволить бесплодным женщинам с генетическими дефектами в митохондриях иметь детей. В июне 2013 года правительство Соединенного Королевства согласилось разработать законодательство, которое легализует процедуру "ЭКО с тремя участниками" в качестве метода лечения или устранения митохондриальных заболеваний, передающихся от матери ребенку. Процедура могла быть предложена с 29 октября 2015 года после установления соответствующих нормативных актов. Эмбриональная митохондриальная трансплантация и протофекция были предложены как возможные методы лечения наследственных митохондриальных заболеваний, а аллотопная экспрессия митохондриальных белков – как радикальный подход к снижению мутационной нагрузки мтДНК. В июне 2018 года Комитет Сената Австралии по вопросам общественных дел рекомендовал двигаться к легализации митохондриальной заместительной терапии (МЗТ). Исследования и клиническое применение МЗТ контролировались законами, принятыми федеральными и региональными органами власти. Региональные законы в основном соответствовали федеральному законодательству. Во всех регионах законодательство запрещало использование методов МЗТ в клинической практике, и за исключением Западной Австралии, исследования в ограниченном объеме МЗТ были разрешены до 14-го дня развития эмбриона при условии получения лицензии. В 2010 году уважаемый Марк Батлер, тогдашний федеральный министр по вопросам психического здоровья и старения, назначил независимый комитет для пересмотра двух соответствующих законов: Закона о запрете репродуктивного клонирования человека 2002 года и Закона об исследованиях с участием человеческих эмбрионов 2002 года. В отчете комитета, опубликованном в июле 2011 года, было рекомендовано оставить существующее законодательство без изменений.

Mitochondrial replacement therapy (MRT), where the nuclear DNA is transferred to another healthy egg cell leaving the defective mitochondrial DNA behind, is an IVF treatment procedure. Using a similar pronuclear transfer technique, researchers at Newcastle University led by Douglass Turnbull successfully transplanted healthy DNA in human eggs from women with mitochondrial disease into the eggs of women donors who were unaffected. In such cases, ethical questions have been raised regarding biological motherhood, since the child receives genes and gene regulatory molecules from two different women. Using genetic engineering in attempts to produce babies free of mitochondrial disease is controversial in some circles and raises important ethical issues. A male baby was born in Mexico in 2016 from a mother with Leigh syndrome using MRT. In September 2012 a public consultation was launched in the UK to explore the ethical issues involved. Human genetic engineering was used on a small scale to allow infertile women with genetic defects in their mitochondria to have children. In June 2013, the United Kingdom government agreed to develop legislation that would legalize the 'three person IVF' procedure as a treatment to fix or eliminate mitochondrial diseases that are passed on from mother to child. The procedure could be offered from 29 October 2015 once regulations had been established. Embryonic mitochondrial transplant and protofection have been proposed as a possible treatment for inherited mitochondrial disease, and allotopic expression of mitochondrial proteins as a radical treatment for mtDNA mutation load. In June 2018 Australian Senate's Senate Community Affairs References Committee recommended a move towards legalising Mitochondrial replacement therapy (MRT). Research and clinical applications of MRT were overseen by laws made by federal and state governments. State laws were, for the most part, consistent with federal law. In all states, legislation prohibited the use of MRT techniques in the clinic, and except for Western Australia, research on a limited range of MRT was permissible up to day 14 of embryo development, subject to a license being granted. In 2010, the Hon. Mark Butler MP, then Federal Minister for Mental Health and Ageing, had appointed an independent committee to review the two relevant acts: the Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act 2002 and the Research Involving Human Embryos Act 2002. The committee's report, released in July 2011, recommended the existing legislation remain unchanged

В настоящее время проводятся клинические испытания на людях в GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) и Университете Майами (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) для оценки безопасности и эффективности митохондриальной генной терапии при наследственной оптической нейропатии Лебера.

Эпидемиология

В Соединенных Штатах примерно у 1 из 4000 детей к 10 годам развивается митохондриальное заболевание. Ежегодно в США рождается до 4000 детей с тем или иным типом митохондриального заболевания. Поскольку митохондриальные расстройства включают множество вариаций и подтипов, некоторые конкретные митохондриальные расстройства встречаются крайне редко. Предполагается, что среднее число рождений в год среди женщин с риском передачи заболевания мтДНК составляет около 150 в Соединенном Королевстве и 800 в Соединенных Штатах.

История

Первая патогенная мутация в митохондриальной ДНК была выявлена в 1988 году; с тех пор и до 2016 года было выявлено около 275 других мутаций, вызывающих заболевания.