Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Заболевание митохондриального метаболизма, характеризующееся прогрессирующей потерей когнитивных и двигательных функций.
Mitochondrial metabolism disease characterized by progressive loss of mental and movement abilities
Признаки и симптомы
Симптомы синдрома Ли классически описывались как начинающиеся в младенчестве и приводящие к смерти в течение нескольких лет. У человека с синдромом Ли может наблюдаться избыток лактата в моче, спинномозговой жидкости и крови. Гипертрихоз встречается при синдроме Ли, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1. В развитии болезни Ли замешаны некоторые факторы сборки COX. Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса окислительного фосфорилирования, могут быть вовлечены в развитие синдрома Ли, включая гены MT-ND2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6 и MT-CO1. Митохондриальная ДНК передается по материнской линии в соответствии с принципом материнского наследования – мать может передавать гены синдрома Ли как сыновьям, так и дочерям, в то время как отцы не могут передавать митохондриальные гены. Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Ли с особенно поздним началом, но сопоставимо вариабельным клиническим течением.
The symptoms of Leigh syndrome were classically described as beginning in infancy and leading to death within a span of several years; Excess lactate may be seen in the urine, cerebrospinal fluid, and blood of a person with Leigh syndrome. Hypertrichosis is seen in Leigh syndrome caused by mutations in the nuclear gene SURF1. and some COX assembly factors) have been implicated in Leigh disease. Several mitochondrial genes involved in creating the first complex of the oxidative phosphorylation chain can be implicated in a case of Leigh syndrome, including genes MT ND2, MT ND3, MT ND5, MT ND6 and MT CO1. Mitochondrial DNA is passed down matrilineally in a pattern called maternal inheritance—a mother can transmit the genes for Leigh syndrome to both male and female children, but fathers cannot pass down mitochondrial genes. Some types of SURF1 mutations cause a subtype of Leigh syndrome that has a particularly late onset but similarly variable clinical course.
Синдром Ли с X-связкой
Синдром Ли может быть также вызван дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса (PDHC), обусловленным геном PDHA1, сцепленным с X-хромосомой. Метаболическая форма проявляется в виде тяжелого лактацидоза в период новорожденности, и многие умирают в неонатальном периоде. Как сложные гетерозиготы, так и гомозиготные мутации были выявлены при синдроме Ли у французских канадцев. Этот подтип заболевания был впервые описан в 1993 году у 34 детей из этого региона, у всех из которых наблюдался выраженный дефицит цитохром c-оксидазы (COX), четвертого комплекса в митохондриальной цепи переноса электронов. Хотя субъединицы белка, обнаруженные в пораженных клетках, были функциональными, они не собирались должным образом. Дефицит был практически полным в тканях мозга и печени и значительным (около 50% нормальной активности фермента) в фибробластах (клетках соединительной ткани) и скелетных мышцах. Дефицита COX в тканях почек и сердца выявлено не было. При вовлечении гена на X-хромосоме в развитие синдрома Ли может быть рекомендована диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов. Тиамин (витамин B1) может быть назначен при известном или подозреваемом дефиците пируватдегидрогеназы. Симптомы лактацидоза купируются добавлением в рацион бикарбоната натрия (пищевой соды) или цитрата натрия, однако эти вещества не устраняют причину синдрома Ли. Дихлорацетат также может быть эффективен при лечении лактацидоза, связанного с синдромом Ли; исследования этого вещества продолжаются. В 2016 году Джон Чжан и его команда из Центра фертильности New Hope Fertility Center в Нью-Йорке, США, выполнили процедуру митохондриального донорства с использованием переноса веретена деления у матери в Мексике, находившейся в группе риска рождения ребенка с болезнью Ли. Здоровый мальчик родился 6 апреля 2016 года. Тем не менее, пока не установлено, является ли эта техника полностью надежной и безопасной.
Leigh syndrome can also be caused by deficiency of the pyruvate dehydrogenase complex (PDHC), the x linked gene being PDHA1. The metabolic form presents as severe lactic acidosis in the newborn period, and many die as newborns. Both compound heterozygosity and homozygous mutations have been observed in French Canadian Leigh syndrome. This subtype of the disease was first described in 1993 in 34 children from the region, all of whom had a severe deficiency in cytochrome c oxidase (COX), the fourth complex in the mitochondrial electron transport chain. Though the subunits of the protein found in affected cells were functional, they were not properly assembled. The deficiency was found to be almost complete in brain and liver tissues and substantial (approximately 50% of normal enzyme activity) in fibroblasts (connective tissue cells) and skeletal muscle. Kidney and heart tissues were found to not have a COX deficiency. A high fat, low carbohydrate diet may be followed if a gene on the X chromosome is implicated in an individual's Leigh syndrome. Thiamine (vitamin B1) may be given if pyruvate dehydrogenase deficiency is known or suspected. The symptoms of lactic acidosis are treated by supplementing the diet with sodium bicarbonate (baking soda) or sodium citrate, but these substances do not treat the cause of Leigh syndrome. Dichloroacetate may also be effective in treating Leigh syndrome associated lactic acidosis; research is ongoing on this substance. In 2016, John Zhang and his team at New Hope Fertility Center in New York, USA, performed a spindle transfer mitochondrial donation technique on a mother in Mexico who was at risk of producing a baby with Leigh disease. A healthy boy was born on 6 April 2016. However, it is not yet certain if the technique is completely reliable and safe.
Прогноз
Различные генетические причины и типы синдрома Ли имеют разные прогнозы, хотя все они неблагоприятные. Наиболее тяжелые формы заболевания, вызванные полной нехваткой одного из пораженных белков, приводят к смерти в возрасте нескольких лет. Если нехватка не является полной, прогноз несколько лучше, и ожидается, что заболевший ребенок проживет 6–7 лет, а в редких случаях – до подросткового возраста.
Different genetic causes and types of Leigh syndrome have different prognoses, though all are poor. The most severe forms of the disease, caused by a full deficiency in one of the affected proteins, cause death at a few years of age. If the deficiency is not complete, the prognosis is somewhat better and an affected child is expected to survive 6–7 years, and in rare cases, to their teenage years.
Эпидемиология
Синдром Ли встречается как минимум у 1 из 40 000 живорожденных, хотя в определенных популяциях заболеваемость значительно выше. В регионе Сагуэнай–Лак-Сен-Жан в центральном Квебеке синдром Ли встречается с частотой 1 случай на 2000 новорожденных и был впервые выделен из числа схожих состояний, таких как энцефалопатия Вернике, в 1954 году.
Leigh syndrome occurs in at least 1 of 40,000 live births, though certain populations have much higher rates. In the Saguenay–Lac Saint Jean region of central Quebec, Leigh syndrome occurs at a rate of 1 in 2000 newborns. and distinguished from similar Wernicke's encephalopathy in 1954.