Норовирус: причины, симптомы и пути распространения гастроэнтерита.

Введение

Виды вирусов, вызывающих гастроэнтерит

Норовирус является причиной примерно 685 миллионов случаев заболевания и 200 000 смертей во всем мире ежегодно. Он распространен как в развитых, так и в развивающихся странах. Чаще всего им заболевают дети в возрасте до пяти лет, и в этой группе в развивающихся странах он приводит к около 50 000 смертей.

Признаки и симптомы

Для норовирусной инфекции характерны тошнота, рвота, водянистая диарея, боли в животе и, в некоторых случаях, потеря вкуса. Симптомы гастроэнтерита обычно развиваются через 12–48 часов после заражения норовирусом. Могут наблюдаться общая слабость, утомляемость, мышечные боли, головные боли и небольшое повышение температуры. Заболевание обычно проходит самостоятельно, и тяжелые случаи встречаются редко. Несмотря на то, что норовирусная инфекция может быть неприятной, она обычно не опасна, и большинство инфицированных полностью выздоравливают в течение двух-трех дней.

Трансмиссия

Норовирусы передаются непосредственно от человека к человеку (62–84% всех зарегистрированных вспышек) и косвенно через загрязненную воду и пищу. Они чрезвычайно заразны, и менее двадцати вирусных частиц могут вызвать инфекцию (некоторые исследования предполагают, что достаточно и пяти). Передача может происходить воздушно-капельным путем при рвоте у заболевшего или при смыве в туалете, если там присутствует рвота или диарея; инфекция может возникнуть после употребления пищи или вдыхания воздуха вблизи эпизода рвоты, даже после уборки. Вирусы продолжают выделяться организмом после исчезновения симптомов, и их выделение может быть обнаружено спустя много недель после заражения. Рвота, в частности, является эффективным путем передачи инфекции и, по-видимому, способствует ее распространению по воздуху. В одном случае человек, совершивший рвоту, распространил инфекцию по всему ресторану, что позволяет предположить, что многие необъяснимые случаи пищевого отравления могут быть связаны с рвотой. В декабре 1998 года 126 человек обедали за шестью столами; один человек вырвал на пол. Персонал быстро убрал, и люди продолжили трапезу. Через три дня другие начали заболевать; 52 человека сообщили о различных симптомах, от лихорадки и тошноты до рвоты и диареи. Причина не была установлена сразу. Исследователи составили схему рассадки: более 90% людей, сидевших за одним столом с заболевшим, впоследствии сообщили о болезни. Наблюдалась прямая зависимость между риском заражения людей за другими столами и их удаленностью от заболевшего. Более 70% посетителей за соседним столом заболели; на столе, расположенном на противоположной стороне ресторана, уровень заражения составил 25%. Вспышка была связана с вирусом, подобным вирусу Норвок (норовирус). Позже были выявлены и другие случаи передачи инфекции через рвоту. В частности, во время международного скаутского слета в Нидерландах каждый человек с гастроэнтеритом заражал в среднем 14 человек до введения усиленных мер гигиены. Даже после введения этих мер каждый заболевший человек заражал в среднем 2,1 другого человека. Исследование, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), охватило 11 вспышек в штате Нью-Йорк. Предполагаемый путь передачи инфекции был установлен как от человека к человеку в семи случаях, через пищу – в двух, через воду – в одном, и в одном случае остался неизвестным. Источниками водных вспышек могут быть вода из централизованных систем водоснабжения, колодцев, рекреационных озер, бассейнов и льдогенераторов. Моллюски и ингредиенты для салатов – продукты, наиболее часто связанные с вспышками норовируса. Употребление в пищу моллюсков, недостаточно подвергнутых термической обработке, сопряжено с высоким риском заражения норовирусом. Другие продукты питания могут быть загрязнены инфицированными работниками пищевой промышленности. Многие вспышки норовируса были прослежены до продуктов, с которыми контактировал только один инфицированный человек. В период с марта по август 2017 года в Квебеке (Канада) произошла вспышка норовируса, в результате которой заболели более 700 человек. Согласно расследованию, проведенному Канадским агентством по контролю за продуктами питания (CFIA), причиной стали замороженные малины, импортированные из компании Harbin Gaotai Food Co Ltd (Китай), после чего канадские власти отозвали продукцию из малины, поставляемую компанией Harbin Gaotai. По данным CDC, в 2023 году на тринадцати круизных судах наблюдался всплеск заболеваемости норовирусом, что является самым высоким показателем с 2012 года.

Noroviruses are transmitted directly from person to person (62–84% of all reported outbreaks) and indirectly via contaminated water and food. They are extremely contagious, and fewer than twenty virus particles can cause an infection (some research suggests as few as five). Transmission can be aerosolized when those stricken with the illness vomit or by a toilet flush when vomit or diarrhea is present; infection can follow eating food or breathing air near an episode of vomiting, even if cleaned up. The viruses continue to be shed after symptoms have subsided, and shedding can still be detected many weeks after infection. Vomiting, in particular, transmits infection effectively and appears to allow airborne transmission. In one incident, a person who vomited spread the infection across a restaurant, suggesting that many unexplained cases of food poisoning may have their source in vomit. In December 1998, 126 people were dining at six tables; one person vomited onto the floor. Staff quickly cleaned up, and people continued eating. Three days later others started falling ill; 52 people reported a range of symptoms, from fever and nausea to vomiting and diarrhea. The cause was not immediately identified. Researchers plotted the seating arrangement: more than 90% of the people at the same table as the sick person later reported becoming ill. There was a direct correlation between the risk of infection of people at other tables and how close they were to the sick person. More than 70% of the diners at an adjacent table fell ill; at a table on the other side of the restaurant, the infection rate was still 25%. The outbreak was attributed to a Norwalk like virus (norovirus). Other cases of transmission by vomit were later identified. In one outbreak at an international scout jamboree in the Netherlands, each person with gastroenteritis infected an average of 14 people before increased hygiene measures were put in place. Even after these new measures were enacted, an ill person still infected an average of 2.1 other people. A US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) study of 11 outbreaks in New York State lists the suspected mode of transmission as person to person in seven outbreaks, foodborne in two, waterborne in one, and one unknown. The source of waterborne outbreaks may include water from municipal supplies, wells, recreational lakes, swimming pools, and ice machines. Shellfish and salad ingredients are the foods most often implicated in norovirus outbreaks. Ingestion of shellfish that has not been sufficiently heatedunder poses a high risk for norovirus infection. Foods other than shellfish may be contaminated by infected food handlers. Many norovirus outbreaks have been traced to food that was handled by only one infected person. Between March and August 2017, in Quebec, Canada, there was an outbreak of norovirus that sickened more than 700 people. According to an investigation by Canada's CFIA Food Control Agency, the culprit was frozen raspberries imported from Harbin Gaotai Food Co Ltd, a Chinese supplier, and then Canadian authorities issued a recall on raspberries products from Harbin Gaotai. According to the CDC, there was a surge in norovirus cases on thirteen cruise ships in 2023, which marks the highest number of outbreaks since 2012.

Классификация

Норовирусы (NoV) – генетически разнообразная группа одноцепочечных РНК с положительной поляризацией, не имеющих оболочки, относящаяся к семейству Caliciviridae. Согласно Международному комитету по таксономии вирусов, род Norovirus включает один вид – вирус Норвок. Норовирусы, обычно выделяемые при острых гастроэнтеритах, принадлежат к двум геногруппам: геногруппа I (GI) включает вирус Норвок, вирус Desert Shield и вирус Southampton; и геногруппа II (GII), которая включает вирусы Bristol, Lordsdale, Toronto, Mexico, Hawaii и Snow Mountain. Норовирусы геногруппы II, генотип 4 (обозначается как GII.4) вызывают большинство вспышек гастроэнтерита у взрослых и часто распространяются по всему миру. К недавним примерам относятся штамм US95/96 US, связанный с глобальными вспышками в середине – конце 1990-х годов; вирус Farmington Hills, связанный с вспышками в Европе и Соединенных Штатах в 2002 и 2004 годах; и вирус Hunter, который был связан с вспышками в Европе, Японии и Австралазии. В 2006 году во всем мире наблюдался новый значительный рост заболеваемости NoV. Показано, что существует связь между экспрессией антигенов групп крови человека (HBGAs) и восприимчивостью к инфекции норовирусами. Исследования предполагают, что капсид норовирусов мог эволюционировать под действием селективного давления со стороны человеческих HBGAs. Однако HBGAs не являются рецепторами или факторами, облегчающими инфекцию норовирусами. На самом деле, кофакторы, такие как желчные соли, могут способствовать инфекции, усиливая ее при попадании во время или после первоначального заражения ткани хозяина. Желчные соли вырабатываются печенью в ответ на потребление жирной пищи и помогают всасывать липиды. Пока неясно, на каком именно этапе цикла репликации норовируса желчные соли способствуют инфекции: проникновении, распаковке или поддержании стабильности капсида. У некоторых людей есть распространенные варианты гена MDA5, которые могут повышать их восприимчивость к инфекции норовирусами.

Noroviruses (NoV) are a genetically diverse group of single stranded positive sense RNA, non enveloped viruses belonging to the family Caliciviridae. According to the International Committee on Taxonomy of Viruses, the genus Norovirus has one species, which is called Norwalk virus. Noroviruses commonly isolated in cases of acute gastroenteritis belong to two genogroups: genogroup I (GI) includes Norwalk virus, Desert Shield virus, and Southampton virus; and II (GII), which includes Bristol virus, Lordsdale virus, Toronto virus, Mexico virus, Hawaii virus and Snow Mountain virus. Noroviruses from genogroup II, genotype 4 (abbreviated as GII.4) account for the majority of adult outbreaks of gastroenteritis and often sweep across the globe. Recent examples include US95/96 US strain, associated with global outbreaks in the mid to late 1990s; Farmington Hills virus associated with outbreaks in Europe and the United States in 2002 and in 2004; and Hunter virus which was associated with outbreaks in Europe, Japan, and Australasia. In 2006, there was another large increase in NoV infection around the globe. Reports have shown a link between the expression of human histo blood group antigens (HBGAs) and the susceptibility to norovirus infection. Studies have suggested the capsid of noroviruses may have evolved from selective pressure of human HBGAs. HBGAs are not, however, the receptor or facilitator of norovirus infection. In fact, co factors such as bile salts may facilitate the infection, making it more intense when introduced during or after the initial infection of the host tissue. Bile salts are produced by the liver in response to eating fatty foods, and they help with the absorption of consumed lipids. It is not yet clear as to at what specific point in the Norovirus replication cycle bile salts facilitate infection: penetration, uncoating, or maintaining capsid stability. Some people have common variations of the MDA 5 gene that could make them more susceptible to norovirus infection.

Геном

Норовирусы содержат линейный, несегментированный геном, кодирующий вирусную 3C-подобную протеазу (NS6), основной структурный белок (VP1) массой около 58–60 кДа и минорный капсидный белок (VP2). Наиболее вариабельной областью вирусного капсида является домен P2, содержащий сайты презентации антигена и области связывания с углеводными рецепторами.

Эволюция

Группы 1, 2, 3 и 4 имели общего предка в 867 году нашей эры. Вирусы групп 2 и 4 имели общего предка примерно в 1443 году нашей эры (95% интервал достоверности: 1336–1542 годы нашей эры). Было сделано несколько оценок скорости эволюции, варьирующихся от 8,98 × 10−3 до 2,03 × 10−3 замещений на сайт в год. Оцененная частота мутаций (от 1,21 до 1,41 замещения на сайт в год) у этого вируса высока даже по сравнению с другими РНК-вирусами. Кроме того, существует горячая точка рекомбинации в месте соединения ORF1 и ORF2 (VP1).

Цикл репликации

Вирусная репликация происходит в цитоплазме. Проникновение в клетку-хозяина осуществляется путем прикрепления к рецепторам клетки-хозяина, что запускает эндоцитоз. Репликация осуществляется посредством транскрипции одноцепочечной позитивной РНК. Трансляция происходит за счет "проскальзывающего" сканирования и повторной инициации терминации РНК. Люди и другие млекопитающие являются естественными хозяевами. Пути передачи – фекально-оральный и контактный. Иногда наблюдается потеря вкуса, общая слабость, слабость, боли в мышцах, головная боль, кашель и/или субфебрильная температура. Заболевание обычно самоограничивающееся. Тяжелое течение болезни встречается редко; хотя пациенты часто обращаются в отделение неотложной помощи, госпитализация требуется редко. Количество смертей от норовируса в Соединенных Штатах оценивается примерно в 570–800 случаев в год, при этом большинство из них приходится на младенцев, пожилых людей и людей с ослабленной иммунной системой. У этих групп симптомы могут стать угрожающими для жизни, если обезвоживание или нарушение электролитного баланса игнорируются или остаются без лечения.

Диагноз

Специфическая диагностика норовируса обычно осуществляется методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) или количественной ПЦР, предоставляющими результаты в течение нескольких часов. Эти методы обладают высокой чувствительностью и способны обнаруживать всего 10 вирусных частиц. Коммерчески доступны тесты, такие как ELISA, использующие антитела к смеси штаммов норовируса, однако они характеризуются недостаточной специфичностью и чувствительностью.

Профилактика

После заражения иммунитет к тому же штамму вируса – к тому же генотипу – защищает от повторного заражения в течение от шести месяцев до двух лет. Этот иммунитет не обеспечивает полной защиты от заражения другими разнообразными генотипами вируса. В США и Великобритании о заболевании не требуется сообщать.

Мытье рук и дезинфицирующие средства

Мытье рук с мылом и водой – эффективный способ снижения распространения возбудителей норовирусной инфекции. Спиртосодержащие растворы (с концентрацией изопропилового спирта ≥62%) могут использоваться как дополнение, но они менее эффективны, чем мытье рук, так как норовирусы не имеют липидной оболочки. Поверхности, на которых могут находиться частицы норовируса, можно дезинфицировать раствором бытового отбеливателя в воде (в концентрации от 1,5% до 7,5%) или другими дезинфицирующими средствами, эффективными против норовирусов.

Услуги здравоохранения

В медицинских учреждениях профилактика внутрибольничных инфекций включает в себя текущую и заключительную дезинфекцию. Невоспламеняющиеся спиртовые пары в системах CO2 используются в медицинских учреждениях, где медицинское оборудование может быть повреждено аэрозольным хлором или другими агрессивными веществами. В 2011 году CDC опубликовало клиническое руководство, посвященное стратегиям профилактики и контроля вспышек норовирусного гастроэнтерита в учреждениях здравоохранения. Основываясь на систематическом обзоре опубликованных научных исследований, руководство содержит 51 конкретную рекомендацию, основанную на доказательствах, которые были организованы в 12 категорий: 1) формирование когорт пациентов и меры предосторожности при изоляции, 2) гигиена рук, 3) перемещение пациентов и закрытие палат, 4) персонал, работающий с пищевыми продуктами в учреждениях здравоохранения, 5) диагностика, 6) средства индивидуальной защиты, 7) дезинфекция помещений, 8) отпуска сотрудников и политика в отношении них, 9) посетители, 10) обучение, 11) активное выявление случаев заболевания и 12) коммуникация и оповещение. В руководстве также определены восемь рекомендаций высокого приоритета и указаны несколько областей, требующих дальнейших исследований.

Испытания вакцин

LigoCyte объявила в 2007 году, что работает над вакциной и начала испытания фазы 1. С тех пор компания была приобретена фармацевтической компанией Takeda. По состоянию на 2019 год двухвалентная (NoV GI.1/GII.4) внутримышечная вакцина завершила испытания фазы 1. В 2020 году завершились испытания фазы 2b. Вакцина основана на использовании вирусоподобных частиц, созданных из белков капсиды норовируса, для имитации внешней структуры вируса. Поскольку эта частица не содержит РНК, она не способна к репликации и не может вызвать инфекцию. Она может выживать месяцами, а возможно и годами, в загрязненной стоячей воде. Исследование 2006 года показало, что вирус сохранялся на поверхностях, используемых для приготовления пищи, в течение семи дней после загрязнения.

Обнаружение в пище

Рутинные протоколы выявления норовируса в мидиях и устрицах с помощью обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции применяются государственными лабораториями, такими как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США.

Лечение

Специфического лекарства для лечения заболевания, вызванного норовирусом, не существует. Норовирусную инфекцию нельзя лечить антибиотиками, так как она вызвана вирусом. Лечение направлено на предотвращение осложнений, в частности, на коррекцию обезвоживания, возникающего из-за потери жидкости при рвоте и диарее.

Эпидемиология

Норовирус вызывает около 18% всех случаев острого гастроэнтерита во всем мире. Он относительно распространен в развитых странах и в развивающихся странах с низкой смертностью (20% и 19% соответственно) по сравнению с развивающимися странами с высокой смертностью (14%). В процентном соотношении он вызывает больше заболеваний у людей в сообществе или у пациентов, обращающихся за амбулаторной помощью (24% и 20% соответственно), чем у стационарных больных (17%), у которых чаще встречаются другие причины. Возраст и появление новых штаммов норовируса, по-видимому, не влияют на долю гастроэнтеритов, связанных с норовирусом. В 2015 году было зарегистрировано 12 случаев, а с 1 января по 9 мая 2016 года – 10. Во время вспышки может заболеть более 25% пассажиров и меньшая доля членов экипажа.

Генетика человека

Эпидемиологические исследования показали, что люди с различными фенотипами системы ABO(H) (группы гистокрови) инфицируются штаммами NoV в зависимости от генотипа вируса. GII.4 включает глобальные эпидемические штаммы и связывается с большим количеством антигенов гистогрупп крови, чем другие геногруппы. Гомозиготные носители любой нонсенс-мутации в гене FUT2 называются несекреторами, поскольку выработка антигена ABH отсутствует. Примерно 20% европейцев являются несекреторами из-за нонсенс-мутаций G428A и C571T в гене FUT2 и, следовательно, обладают значительной, хотя и не абсолютной, защитой от норовируса GII.4. Несекреторы все же могут продуцировать антигены ABH в эритроцитах, поскольку предшественник синтезируется FUT1. Некоторые генотипы норовируса (GI.3) способны инфицировать несекретирующих людей.

История

Первоначально норовирус был назван "агентом Норвока" в честь города Норвок, штат Огайо, в Соединенных Штатах, где в ноябре 1968 года среди детей начальной школы Бронсона произошла вспышка острого гастроэнтерита. В 1972 году с помощью электронной микроскопии в сохраненных образцах человеческого кала был идентифицирован вирус, получивший название "вирус Норвок". С тех пор было зарегистрировано множество вспышек с аналогичными симптомами. Клонирование и секвенирование генома вируса Норвок показали, что эти вирусы имеют геномную организацию, соответствующую вирусам семейства Caliciviridae. Название "норовирус" (Norovirus для рода) было утверждено Международным комитетом по таксономии вирусов (ICTV) в 2002 году. Однако в 2011 году ICTV опубликовал пресс-релиз и информационный бюллетень, в которых настоятельно рекомендовал средствам массовой информации, национальным органам здравоохранения и научному сообществу использовать название вируса "Norwalk virus", а не название рода "Norovirus" при упоминании о вспышках заболевания. Это также был ответ ICTV на просьбу от жителя Японии переименовать род Norovirus из-за возможной негативной ассоциации для людей в Японии и других странах, носящих фамилию "Норо". До публикации этой позиции ICTV провела широкие консультации с членами исследовательской группы по калицивирусам и тщательно обсудила этот вопрос. Помимо "агента Норвока" и "вируса Норвок", вирус также называли "вирусом, подобным Норвоку", "мелкими, округлыми структурированными вирусами" (SRSV), "гриппом Спенсера" и "вирусом Снежной горы". Распространенные названия заболеваний, вызванных норовирусами, которые до сих пор используются, включают "болезнь Роскильде", "зимний рвотный синдром", "зимний рвотный вирус", "вирусный гастроэнтерит" и "острый небактериальный гастроэнтерит".