Введение

Подкласс антигенов HLA D, состоящий из альфа- и бета-цепей HLA DR является рецептором поверхности клеток класса II MHC, кодируемым комплексом антигена лейкоцитов человека в области 6p21.31 хромосомы 6. Комплекс HLA DR (изотип антитела лейкоцитов человека DR) и пептид, обычно имеющий длину от 9 до 30 аминокислот, является лигандом рецептора Т-клеток (TCR). HLA (антигены лейкоцитов человека) первоначально определялись как антигены поверхности клетки, которые являются посредниками между трансплантатом и болезнью хозяина. Выявление этих антигенов привело к большему успеху и долговечности при трансплантации органов. Антигены, наиболее ответственные за потерю трансплантата, - это HLA DR (первые шесть месяцев), HLA B (первые два года) и HLA A (длительная выживаемость). Хорошее совпадение этих антигенов между хозяином и донором имеет решающее значение для достижения выживаемости трансплантата. HLA DR также участвует в нескольких аутоиммунных состояниях, восприимчивости к заболеваниям и устойчивости к болезням. Он также тесно связан с HLA DQ, и эта связь часто затрудняет выявление более причинного фактора заболевания. Молекулы HLA DR регулируются вверх в ответ на сигнализацию. В случае инфекции пептид (например, пептид энтеротоксина I стафилококковых бактерий) связывается с молекулой DR и передается нескольким из множества рецепторов Т-клеток, обнаруженных на Т-помощных клетках. Затем эти клетки связываются с антигенами на поверхности В-клеток, стимулируя их пролиферацию.

Функция

Основная функция HLA DR - представление пептидных антигенов, потенциально чужеродного происхождения, иммунной системе с целью вызова или подавления реакции Т-клеток (помощников), которые в конечном итоге приводят к образованию антител против того же пептидного антигена. Клетки, представляющие антиген (макрофаги, В-клетки и дендритные клетки), являются клетками, в которых обычно встречаются ДР. Повышенное количество "антигена" DR на поверхности клетки часто является ответом на стимуляцию, и, следовательно, DR также является маркером иммунной стимуляции.

Структура

HLA DR является αβ-гетеродимером, рецептором поверхности клетки, каждое подразделение которого содержит два внеклеточных домена, мембранный охватывающий домен и цитоплазматический хвост. И α, и β цепи закреплены в мембране. N-концевая доменная область зрелого белка образует альфа-спираль, которая составляет открытую часть связующего канавка, C-концевая цитоплазменная область взаимодействует с другой цепью, образуя бета-лист под связующим канавком, протяженностью до клеточной мембраны. Большинство позиций контакта пептидов находятся в первых 80 остатках каждой цепи.

Эволюция и частоты аллелей

Существует высокий уровень аллельного разнообразия в HLA DRB1, он уступает только HLA B по количеству аллельных вариантов. Эти два локуса являются наиболее высоким показателем изменения последовательности в геноме человека. Это означает, что HLA DRB1 быстро эволюционирует, намного быстрее, чем почти все другие белкококодирующие локации. Большая часть вариаций HLA DRB1 происходит в местах контакта пептидов в связывающем канаве, в результате чего многие аллели изменяют способ связывания DR с пептидными лигандами и изменяют репертуар, с которым может связываться каждый рецептор. Это означает, что большинство изменений носят функциональный характер и поэтому находятся в процессе отбора. В области HLA гены подвергаются гетерозиготной или балансирующей селекции, хотя некоторые аллели, по-видимому, подвергаются положительной или отрицательной селекции, в прошлом или настоящем HLA обычно эволюционируют через процесс преобразования генов, который является формой короткого расстояния или "абортивной" генетической рекомбинации. Функциональные мотивы в генах обмениваются для образования новых аллелей и часто новых, функционально различных изоформ DR. HLA DR - крайний пример этого. Обследование X-связанных локусов показывает, что большинство человеческих локусов подверглись фиксации в течение последних 600 000 лет, а диплоидные локусы подверглись значительной доле фиксации в течение этого периода времени. Уровень глубокого разветвления в X-связанных локах указывает на то, что локали были близки к фиксации или фиксировались в конце узкого места человеческой популяции 100 000-150 000 лет назад. HLA DR локус представляет собой важное исключение из этого наблюдения. На основании распределения основных группировок в человеческой популяции можно утверждать, что более десятка основных вариантов пережили население. Это наблюдение подтверждается концепцией гетерозиготного селекционного коэффициента, действующего на HLA DR, и на HLA DRB1 в большей степени относительно HLA DQB1 и HLA DPB1. Большинство аллелей HLA, присутствующих в настоящее время в человеческой популяции, могут быть объяснены конверсией генов между этими древними типами предков, некоторые из которых сохраняются в существующей популяции.