Введение

Белые кровяные клетки иммунной системы

Т-клетки являются одним из важных типов белых кровяных клеток иммунной системы и играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе. Т-клетки можно отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора (TCR) на их клеточной поверхности. Т-клетки происходят из гемопоэтических стволовых клеток, находящихся в костном мозге. Развивающиеся Т-клетки затем мигрируют в тимус для развития (или созревания). Свое название Т-клетки получили от тимуса. После миграции в тимус, предшественнические клетки созревают в несколько различных типов Т-клеток. Дифференцировка Т-клеток продолжается и после их выхода из тимуса. Группы специфических, дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют разнообразные важные функции в контроле и модуляции иммунного ответа. Одной из этих функций является иммунно-опосредованная гибель клеток, осуществляемая двумя основными подтипами: CD8+ "убийцы" (цитотоксические) и CD4+ "хелперы" Т-клетки. (Эти клетки названы в честь наличия на их поверхности белков CD8 или CD4). CD8+ Т-клетки, также известные как "Т-клетки-киллеры", являются цитотоксичными – это означает, что они способны непосредственно уничтожать клетки, инфицированные вирусами, а также раковые клетки. CD8+ Т-клетки также способны использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины, для привлечения других типов клеток при развертывании иммунного ответа. Другая популяция Т-клеток, CD4+ Т-клетки, функционирует как "клетки-хелперы". В отличие от CD8+ Т-клеток-киллеров, CD4+ Т-хелперы (TH) функционируют путем дальнейшей активации В-клеток памяти и цитотоксических Т-клеток, что приводит к усилению иммунного ответа. Специфический адаптивный иммунный ответ, регулируемый TH-клетками, зависит от их подтипа (например, Т-хелпер1, Т-хелпер2, Т-хелпер17, регуляторная Т-клетка), который определяется типами выделяемых ими цитокинов. Регуляторные Т-клетки – это еще одна отличная популяция Т-клеток, обеспечивающая критический механизм толерантности, благодаря которому иммунные клетки способны различать клетки-захватчики и собственные клетки. Это предотвращает неправомерную реакцию иммунных клеток против собственных клеток организма, известную как "аутоиммунный" ответ. По этой причине эти регуляторные Т-клетки также называют "супрессорными" Т-клетками. Те же самые регуляторные Т-клетки могут быть использованы раковыми клетками для предотвращения распознавания и иммунного ответа против опухолевых клеток.

Происхождение, раннее развитие и миграция в тимус

Все Т-клетки происходят из гематопоэтических стволовых клеток (ГСК) c kit+Sca1+, которые находятся в костном мозге. В некоторых случаях источником могут быть клетки печени плода в период эмбрионального развития. Затем ГСК дифференцируются в мультипотентные прогениторы (MPP), сохраняющие потенциал к развитию как в миелоидные, так и в лимфоидные клетки. Процесс дифференцировки далее переходит к общему лимфоидному прогенитору (CLP), который может дифференцироваться только в Т-клетки, В-клетки или NK-клетки. Эти клетки CLP мигрируют через кровь в тимус, где происходит их приживление. С этого момента они известны как тимоциты – незрелая стадия Т-клеток. Самые ранние клетки, прибывшие в тимус, обычно называют двойными негативными, поскольку они не экспрессируют ни корецептор CD4, ни CD8. Новые клетки CLP – это CD4−CD8−CD44+CD25−ckit+ клетки, которые называются ранними тимическими прогениторами (ETP). Эти клетки затем проходят деление и снижают экспрессию c kit, после чего становятся клетками двойного негатива первого типа (DN1). Чтобы стать Т-клетками, тимоциты должны пройти несколько стадий DN, а также положительный и отрицательный отбор. Двойные негативные тимоциты идентифицируются по поверхностной экспрессии CD2, CD5 и CD7. В ходе двойных негативных стадий прекращается экспрессия CD34 и начинается экспрессия CD1. Экспрессия как CD4, так и CD8 делает их двойными позитивными, после чего они созревают в клетки CD4+ или CD8+.

Развитие ТКР

Критическим этапом созревания Т-клеток является формирование функционального Т-клеточного рецептора (ТЦР). Каждая зрелая Т-клетка в конечном итоге содержит уникальный ТЦР, реагирующий на случайный набор признаков, что позволяет иммунной системе распознавать множество различных типов патогенов. Этот процесс необходим для развития иммунитета к угрозам, с которыми иммунная система ранее не сталкивалась, поскольку благодаря случайным вариациям всегда найдется хотя бы один ТЦР, способный связаться с любым новым патогеном. Тимоцит может стать активной Т-клеткой только в том случае, если он успешно пройдет процесс формирования функционального ТЦР. ТЦР состоит из двух основных компонентов – альфа- и бета-цепей. Обе цепи содержат случайные элементы, предназначенные для создания широкого спектра различных ТЦР, но из-за этого огромного разнообразия их необходимо тестировать, чтобы убедиться в их работоспособности. Сначала тимоциты пытаются создать функциональную бета-цепь, тестируя ее в сочетании с "макетной" альфа-цепью. Затем они пытаются создать функциональную альфа-цепь. Как только рабочий ТЦР сформирован, клетки должны проверить, правильно ли он распознает угрозы, и для этого необходимо, чтобы он узнавал главный комплекс гистосовместимости (MHC) организма в процессе, известном как положительный отбор. Тимоцит также должен убедиться, что он не реагирует на "собственные" антигены, что называется отрицательным отбором. Если положительный и отрицательный отбор пройдены успешно, ТЦР становится полностью функциональным, а тимоцит – Т-клеткой.

Выбор бета-цепи TCR

На стадии DN2 (CD44+CD25+) клетки повышают экспрессию рекомбинационных генов RAG1 и RAG2 и перестраивают локус TCRβ, осуществляя V(D)J-рекомбинацию и соединяя гены постоянных областей в попытке создать функциональную β-цепь TCR. По мере продвижения развивающегося тимоцита к стадии DN3 (CD44−CD25+), тимоцит экспрессирует инвариантную α-цепь, называемую pre-Tα, вместе с геном TCRβ. Если перестроенная β-цепь успешно образует пару с инвариантной α-цепью, генерируются сигналы, которые прекращают перестройку β-цепи (и отключают альтернальный аллель). Хотя для этих сигналов необходим пре-TCR на поверхности клетки, они не зависят от связывания лиганда с пре-TCR. Если цепи успешно образуют пару, формируется пре-TCR, и клетка снижает экспрессию CD25 и становится клеткой DN4 (CD25−CD44−). Затем эти клетки проходят раунд пролиферации и начинают перестраивать локус TCRα на стадии двойной позитивности.

Положительный отбор

Процесс положительного отбора занимает от 3 до 4 дней и происходит в коре тимуса. Двойно-положительные тимоциты (CD4+/CD8+) мигрируют глубоко в кору тимуса, где им представляются собственные антигены. Эти самоантигены экспрессируются тимическими корковыми эпителиальными клетками на молекулах MHC, расположенных на поверхности корковых эпителиальных клеток. Только тимоциты, эффективно взаимодействующие с MHC I или MHC II, получают жизненно важный "сигнал выживания", а те, кто не может взаимодействовать достаточно сильно, не получают сигнала и погибают от недостатка стимуляции. Этот процесс обеспечивает, чтобы выжившие тимоциты обладали "аффинностью к MHC", что позволяет им выполнять полезные функции в организме, реагируя на молекулы MHC для поддержки иммунных ответов. Подавляющее большинство развивающихся тимоцитов не проходят положительный отбор и погибают в ходе этого процесса. Судьба тимоцита определяется во время положительного отбора. Двойно-положительные клетки (CD4+/CD8+), хорошо взаимодействующие с молекулами MHC класса II, в конечном итоге становятся CD4+ "хелперными" клетками, в то время как тимоциты, хорошо взаимодействующие с молекулами MHC класса I, созревают в CD8+ "цитотоксические" клетки. Тимоцит становится CD4+ клеткой путем снижения экспрессии своих CD8 поверхностных рецепторов. Если клетка не прекращает снижение сигнала, она продолжает снижать экспрессию CD8 и становится CD4+, и CD8+, и CD4+ клетки теперь являются одинарно-положительными клетками. Этот процесс не отсеивает тимоциты, которые могут вызывать аутоиммунитет. Потенциально аутоиммунные клетки удаляются последующим процессом отрицательного отбора, который происходит в мозговой субстанции тимуса.

Отрицательный отбор

Отрицательный отбор удаляет тимоциты, способные к сильному связыванию с собственными молекулами МГК. Тимоциты, пережившие положительный отбор, мигрируют к границе коры и мозгового вещества тимуса. Находясь в мозговом веществе, они вновь сталкиваются с собственными антигенами, представленными на комплексах МГК медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC). mTEC должны быть положительными по аутоиммунному регулятору (AIRE+) для правильной экспрессии собственных антигенов из всех тканей организма на пептидах MHC I класса. Некоторые mTEC фагоцитируются тимическими дендритными клетками, что превращает их в AIRE- антигенпрезентирующие клетки (АПК), позволяя представлять собственные антигены на молекулах MHC II класса (позитивно отобранные CD4+ клетки должны взаимодействовать с этими молекулами MHC II класса, следовательно, АПК, экспрессирующие MHC II класс, должны присутствовать для отрицательного отбора CD4+ Т-клеток). Тимоциты, взаимодействующие с собственным антигеном слишком сильно, получают апоптотический сигнал, приводящий к гибели клеток. Однако некоторые из этих клеток отбираются для дифференцировки в Treg-клетки. Оставшиеся клетки покидают тимус как зрелые наивные Т-клетки, также известные как недавние эмигранты тимуса. Этот процесс является важным компонентом центральной толерантности и служит для предотвращения формирования самореактивных Т-клеток, способных вызывать аутоиммунные заболевания у хозяина.

Резюме развития ТКР

β-селекция – это первая контрольная точка, на которой тимоцитам, способным сформировать функциональный пре-ТЦР (с инвариантной альфа-цепью и функциональной бета-цепью), разрешается продолжать развитие в тимусе. Далее положительная селекция проверяет, успешно ли тимоциты перестроили свой локус TCRα и способны ли они распознавать молекулы MHC с соответствующей аффинностью. Отрицательная селекция в мозговом веществе затем элиминирует тимоциты, которые слишком прочно связываются с собственными антигенами, представленными на молекулах MHC. Эти процессы селекции обеспечивают толерантность иммунной системы к собственным тканям. Типичные наивные T-клетки, покидающие тимус (через кортикомедуллярное соединение), являются самоограниченными, самотолерантными и одноположительными.

Выход тима

Около 98% тимоцитов погибают в процессе развития в тимусе, не проходя либо положительный, либо отрицательный отбор, в то время как оставшиеся 2% выживают и покидают тимус, становясь зрелыми иммунокомпетентными Т-клетками. С возрастом вклад тимуса в образование клеток уменьшается. По мере того как тимус уменьшается примерно на 3% в год в среднем возрасте, происходит соответствующее снижение продукции наивных Т-клеток в тимусе, и большая роль в защите пожилых людей отводится периферической пролиферации и регенерации Т-клеток.

Типы Т-клеток

Т-клетки группируются в ряд подмножеств в зависимости от их функции. CD4 и CD8 Т-клетки отбираются в тимусе, но подвергаются дальнейшей дифференцировке в периферии, превращаясь в специализированные клетки с различными функциями. Подмножества Т-клеток изначально определялись по функциональным признакам, но также характеризуются определенными паттернами экспрессии генов или белков.

Регулирующие Т-клетки CD4+

Регулирующие Т-клетки имеют решающее значение для поддержания иммунологической толерантности. Их основная роль заключается в подавлении иммунитета, опосредованного Т-клетками, к концу иммунной реакции и в угнетении аутореактивных Т-клеток, избежавших процесса негативного отбора в тимусе. Описаны два основных класса CD4+ Treg-клеток: FOXP3+ Treg-клетки и FOXP3− Treg-клетки. Регулирующие Т-клетки могут развиваться либо во время нормального развития в тимусе, в этом случае их называют тимическими Treg-клетками, либо могут индуцироваться периферически и называются периферически индуцированными Treg-клетками. Ранее эти два подмножества назывались "естественными" и "адаптивными" (или "индуцированными") соответственно. Для обоих подмножеств требуется экспрессия фактора транскрипции FOXP3, который может быть использован для их идентификации. Мутации в гене FOXP3 могут препятствовать развитию регуляторных Т-клеток, вызывая фатальное аутоиммунное заболевание IPEX. Ряд других типов Т-клеток обладают подавляющей активностью, но не экспрессируют FOXP3 конститутивно. К ним относятся клетки Tr1 и Th3, которые, как считается, возникают в ходе иммунного ответа и действуют, продуцируя подавляющие молекулы. Клетки Tr1 ассоциированы с IL-10, а клетки Th3 – с TGF-β. Недавно к этому списку были добавлены клетки Th17.

Врожденные Т-клетки

Врожденные Т-клетки или нетрадиционные Т-клетки представляют собой некоторые подмножества Т-клеток, которые демонстрируют иное поведение в иммунной системе. Они запускают быстрые иммунные ответы, независимо от экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC), в отличие от их конвенциональных аналогов (CD4 Т-хелперов и CD8 цитотоксических Т-клеток), которые зависят от распознавания пептидных антигенов в контексте молекулы MHC. В целом, выделяют три крупные популяции нетрадиционных Т-клеток: NKT-клетки, MAIT-клетки и гамма-дельта Т-клетки. В настоящее время их функциональные роли хорошо изучены в контексте инфекций и рака. Более того, эти подмножества Т-клеток разрабатываются для использования в различных терапевтических подходах против злокачественных новообразований, таких как лейкемия, например.

Т-клетки-естественные убийцы

Естественные киллерные Т-клетки (NKT-клетки – не путать с естественными киллерами врожденной иммунной системы) объединяют адаптивную иммунную систему с врожденной иммунной системой. В отличие от обычных Т-клеток, которые распознают белково-пептидные антигены, представленные молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), NKT-клетки распознают гликолипидные антигены, представленные CD1d. После активации эти клетки могут выполнять функции, характерные как для Т-хелперов, так и для цитотоксических Т-клеток: выработку цитокинов и высвобождение цитолитических/клеточно-убивающих молекул. Они также способны распознавать и уничтожать некоторые опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами герпеса.

Инвариантные Т-клетки, связанные с слизистой

Мукозальные инвариантные Т-клетки (MAIT) проявляют врожденные, эффекторные свойства. У человека клетки MAIT обнаруживаются в крови, печени, легких и слизистых оболочках, обеспечивая защиту от микробной активности и инфекций. После презентации чужеродного антигена молекулой MR1, клетки MAIT секретируют провоспалительные цитокины и способны лизировать клетки, инфицированные бактериями, хотя окончательные доказательства еще не опубликованы.

Т-клеток гамма-дельта

Гамма-дельта-Т-клетки (γδ-Т-клетки) представляют собой небольшую субпопуляцию Т-клеток, экспрессирующих γδ-ТКР, а не αβ-ТКР на поверхности клетки. Большинство Т-клеток экспрессируют αβ-цепи ТЦР. Эта группа Т-клеток встречается значительно реже у людей и мышей (около 2% от общего числа Т-клеток) и преимущественно локализуется в слизистой оболочке кишечника, в составе популяции внутриэпителиальных лимфоцитов. У кроликов, овец и кур количество γδ Т-клеток может достигать 60% от общего числа Т-клеток. Антигенные молекулы, активирующие γδ Т-клетки, в основном остаются неизвестными. Однако γδ Т-клетки не имеют MHC-ограничения и, по-видимому, способны распознавать целые белки, не требуя представления пептидов молекулами MHC антигенпрезентирующими клетками (АПК). Некоторые мышиные γδ Т-клетки распознают молекулы MHC класса IB. Основную популяцию γδ Т-клеток в периферической крови человека составляют клетки, использующие фрагменты генов Vγ9 и Vδ2. Эти клетки уникальны тем, что специфически и быстро реагируют на набор непептидных фосфорилированных изопреноидных предшественников, производимых практически всеми живыми клетками, которые коллективно называются фосфоантигенами. Наиболее распространенными фосфоантигенами из клеток животных и человека (включая раковые клетки) являются изопентенилпирофосфат (IPP) и его изомер диметилаллилпирофосфат (DMPP). Многие микроорганизмы продуцируют активное соединение гидрокси-ДМАПП (HMB PP) и соответствующие мононуклеотидные конъюгаты, в дополнение к ИПП и ДМАПП. Растительные клетки продуцируют оба типа фосфоантигенов. Препараты, активирующие человеческие Vγ9/Vδ2 Т-клетки, включают синтетические фосфоантигены и аминобисфосфонаты, которые повышают уровень эндогенного ИПП/ДМАПП.

Активация

Активация CD4+ Т-клеток происходит при одновременном взаимодействии Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (например, CD28 или ICOS) на Т-клетке с пептидом, представленным молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHCII), и костимулирующими молекулами на APC. Оба сигнала необходимы для формирования эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции сигнализация только через Т-клеточный рецептор приводит к анергии. Сигнальные пути, следующие за костимулирующими молекулами, обычно активируют PI3K-путь, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий сигнальные молекулы, содержащие PH-домен, такие как PDK1, которые необходимы для активации PKC θ и последующей продукции IL-2. Оптимальный ответ CD8+ Т-клеток зависит от сигналов, поступающих от CD4+. CD4+ Т-клетки важны для начальной антигенной активации наивных CD8+ Т-клеток и поддержания памяти CD8+ Т-клеток после перенесенной острой инфекции. Следовательно, активация CD4+ Т-клеток может быть полезна для функционирования CD8+ Т-клеток. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с его когнитивным пептидом, представленным на MHCII на APC. MHCII экспрессируется так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки, В-клетки и макрофаги. Пептиды, представленные CD8+ Т-клеткам молекулами MHC I класса, имеют длину 8–13 аминокислот; пептиды, представленные CD4+ Т-клеткам молекулами MHC II класса, длиннее, обычно 12–25 аминокислот, поскольку концы связывающей щели молекулы MHC II класса открыты. Второй сигнал поступает от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на APC индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктов патогенов, но иногда продуктами распада клеток, таких как некротические тела или белки теплового шока. Единственным костимулирующим рецептором, конститутивно экспрессируемым наивными Т-клетками, является CD28, поэтому костимуляция для этих клеток осуществляется белками CD80 и CD86, которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2 соответственно) на APC. Другие рецепторы экспрессируются после активации Т-клеток, такие как OX40 и ICOS, но их экспрессия во многом зависит от CD28. Второй сигнал позволяет Т-клетке реагировать на антиген. Без него Т-клетка становится анергичной, и ее последующая активация затруднена. Этот механизм предотвращает нежелательные реакции на собственные антигены, поскольку собственные пептиды обычно не представляются в сочетании с адекватной костимуляцией. После того как Т-клетка была должным образом активирована (т.е. получила первый и второй сигналы), она изменяет экспрессию различных белков на своей клеточной поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер для регуляторных Т-клеток), а также HLA DR (маркер активации Т-клеток человека). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, что, в свою очередь, конкурирует с CD28 за связывание с белками B7. Это контрольная точка, предотвращающая чрезмерную активацию Т-клеток. Активированные Т-клетки также изменяют профиль гликозилирования своей клеточной поверхности. Т-клеточный рецептор существует в виде комплекса нескольких белков. Сам Т-клеточный рецептор состоит из двух отдельных пептидных цепей, которые кодируются независимыми генами Т-клеточного рецептора альфа и бета (TCRα и TCRβ). Другими белками в комплексе являются белки CD3: гетеродимеры CD3εγ и CD3εδ и, что наиболее важно, гомодимер CD3ζ, который содержит в общей сложности шесть ITAM-мотивов. ITAM-мотивы на CD3ζ могут быть фосфорилированы Lck и, в свою очередь, рекрутировать ZAP-70. Lck и/или ZAP-70 также могут фосфорилировать тирозины на многих других молекулах, включая CD28, LAT и SLP-76, что позволяет агрегировать сигнальные комплексы вокруг этих белков. Фосфорилированный LAT рекрутирует SLP-76 к мембране, где он может затем активировать PLC γ, VAV1, Itk и потенциально PI3K. PLC γ расщепляет PI(4,5)P2 на внутренней стороне мембраны, образуя активные промежуточные продукты диацилглицерол (DAG) и инозитол 1,4,5-трисфосфат (IP3); PI3K также действует на PIP2, фосфорилируя его с образованием фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфата (PIP3). DAG связывается и активирует некоторые PKC. Наиболее важным для Т-клеток является PKC θ, который играет решающую роль в активации факторов транскрипции NF κB и AP-1. IP3 высвобождается из мембраны PLC γ и быстро диффундирует, чтобы активировать кальциевые каналы на ER, что вызывает высвобождение кальция в цитозоль. Низкий уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме вызывает скопление STIM1 на мембране ER и приводит к активации CRAC-каналов клеточной мембраны, что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Этот агрегированный цитозольный кальций связывается с кальмодулином, который затем может активировать кальциневрин. Кальциневрин, в свою очередь, активирует NFAT, который затем транслоцируется в ядро. NFAT является фактором транскрипции, который активирует транскрипцию множества генов, наиболее важным из которых является IL-2, цитокин, способствующий долгосрочной пролиферации активированных Т-клеток. PLC γ также может инициировать путь NF κB. DAG активирует PKC θ, который затем фосфорилирует CARMA1, вызывая его разворачивание и функционирование в качестве каркаса. Цитозольные домены связывают адаптер BCL10 через CARD (домены активации и рекрутирования каспазы); который затем связывает TRAF6, который подвергается убиквитинированию по K63. TAK 1 фосфорилирует IKK β, который затем фосфорилирует IκB, что приводит к убиквитинированию по K48 и последующей протеасомной деградации. Rel A и p50 затем могут войти в ядро и связаться с NF κB-ответным элементом. Это, в сочетании с сигнализацией NFAT, обеспечивает полную активацию гена IL-2. Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются при атаке со стороны других CD8+ Т-клеток, что приводит к толерантности последних. Весной 2014 года эксперимент по активации Т-клеток в космосе (TCAS) был запущен на Международную космическую станцию на миссии SpaceX CRS 3 для изучения того, как "дефициты иммунной системы человека влияют на микрогравитационную среду". Активация Т-клеток модулируется активными формами кислорода.

Дискриминация антигенов

Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать здоровые и аномальные (например, инфицированные или раковые) клетки в организме. Здоровые клетки обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности, и хотя Т-клеточный рецептор может взаимодействовать как минимум с частью этих собственных pMHC, Т-клетки обычно игнорируют эти здоровые клетки. Однако, когда эти же самые клетки содержат даже незначительное количество pMHC, происходящих от патогена, Т-клетки способны активироваться и инициировать иммунный ответ. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать на те же клетки, содержащие pMHC, происходящие от патогена (или рака), известна как антигенная дискриминация. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, остаются предметом дискуссий.

Изнурение

Изнурение Т-клеток – это нечетко определенный или неоднозначный термин. Существует три подхода к его определению. Исчерпанные Т-клетки сохраняют свою функциональную неполноценность даже после повторного контакта с антигеном.

При хронической инфекции и сепсисе

Изнурение Т-клеток может быть вызвано несколькими факторами, такими как постоянное воздействие антигена и недостаток помощи CD4 Т-клеток. Воздействие антигена также влияет на развитие изнурения: более длительное время воздействия и более высокая вирусная нагрузка усиливают его выраженность. Для установления изнурения требуется как минимум 2–4 недели воздействия. Другим фактором, способным индуцировать изнурение, являются ингибирующие рецепторы, включая белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), CTLA 4, Т-клеточный мембранный белок 3 (TIM3) и белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG3). Растворимые молекулы, такие как цитокины IL-10 или TGF β, также способны вызывать изнурение. К последним известным факторам, которые могут играть роль в изнурении Т-клеток, относятся регуляторные клетки. Treg-клетки могут быть источником IL-10 и TGF β и, следовательно, участвовать в развитии изнурения Т-клеток. Более того, изнурение Т-клеток обратимо после истощения Treg-клеток и блокады PD1. Изнурение Т-клеток также может возникать при сепсисе в результате цитокинового шторма. Позднее, после первоначального септического воздействия, антивоспалительные цитокины и проапоптотические белки берут на себя функцию защиты организма от повреждений. Сепсис также характеризуется высокой антигенной нагрузкой и воспалением. На этой стадии сепсиса изнурение Т-клеток усиливается. В настоящее время проводятся исследования, направленные на использование блокады ингибирующих рецепторов в лечении сепсиса.

Во время трансплантации

В то время как при инфекции истощение Т-клеток может развиваться после продолжительного воздействия антигена, аналогичная ситуация возникает и при наличии аллоантигенов после трансплантации органа. Показано, что Т-клеточный ответ ослабевает со временем после трансплантации почки. Эти данные позволяют предположить, что истощение Т-клеток играет важную роль в толерантности к трансплантату, главным образом за счет снижения количества аллореактивных CD8+ Т-клеток. Ряд исследований продемонстрировал положительное влияние хронической инфекции на приживление трансплантата и его долгосрочную выживаемость, частично опосредованное истощением Т-клеток. Также было показано, что истощение Т-клеток реципиента создает благоприятные условия для трансфера NK-клеток. Несмотря на то, что данные свидетельствуют о потенциальной пользе индукции истощения Т-клеток для трансплантологии, это также сопряжено с определенными рисками, включая повышенную восприимчивость к инфекциям и риск развития опухолей.

Во время рака

Во время развития рака истощение Т-клеток играет роль в защите опухоли. Согласно исследованиям, некоторые клетки, связанные с раком, а также сами опухолевые клетки могут активно индуцировать истощение Т-клеток непосредственно в опухоли. Истощение Т-клеток также может играть роль в рецидивах рака, как было показано на примере лейкемии. Некоторые исследования показали, что возможно предсказать рецидив лейкемии на основе экспрессии ингибирующих рецепторов PD-1 и TIM-3 Т-клетками. Многие эксперименты и клинические испытания были сосредоточены на блокаторах иммунных контрольных точек в терапии рака, и некоторые из них одобрены в качестве эффективных методов лечения, которые в настоящее время применяются в клинической практике. Ингибирующие рецепторы, на которые нацелены эти медицинские процедуры, играют важную роль в истощении Т-клеток, и их блокирование может обратить эти изменения вспять.