Введение

Клетка-аксессуар иммунной системы млекопитающих – это иммунная клетка.

Дендритная клетка (DC) – это клетка, представляющая антиген (также известная как клетка-аксессуар) иммунной системы млекопитающих. Основная функция DC заключается в обработке антигенного материала и представлении его на клеточной поверхности Т-клеткам иммунной системы. Они выступают в роли посредников между врожденным и адаптивным иммунитетом. Дендритные клетки присутствуют в тканях, контактирующих с внешней средой организма, таких как кожа (где существует специализированный тип дендритных клеток, называемый клетками Лангерганса), а также внутренняя оболочка носа, легких, желудка и кишечника. Они также могут быть обнаружены в незрелом и зрелом состоянии в крови. После активации они мигрируют в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками для инициации и формирования адаптивного иммунного ответа. На определенных стадиях развития у них развиваются разветвленные выросты – дендриты, которые и дали клетке название (δένδρον или déndron в переводе с греческого означает «дерево»). Несмотря на внешнее сходство с дендритами нейронов, это отдельные структуры. Незрелые дендритные клетки также называют клетками с «вуалью», поскольку они обладают крупными цитоплазматическими «вуалями», а не дендритами.

История

Дендритные клетки впервые были описаны Полом Лангерхансом (отсюда и название "клетки Лангерганса") в конце девятнадцатого века. Термин "дендритные клетки" был введен в 1973 году Ральфом М. Стейнманом и Занвилом А. Конном. За открытие ключевой роли дендритных клеток в адаптивном иммунном ответе Стейнман был удостоен премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования в 2007 году и Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2011 году.

Типы

Морфология дендритных клеток обуславливает очень большое отношение площади поверхности к объему. Иными словами, площадь поверхности дендритной клетки значительно больше ее общего объема.

В крови

Кровные дендритные клетки обычно идентифицируются и подсчитываются с помощью проточной цитометрии. В крови человека выделяют три типа дендритных клеток: CD1c+ миелоидные дендритные клетки, CD141+ миелоидные дендритные клетки и CD303+ плазмоцитоидные дендритные клетки. Такая номенклатура предложена комитетом по номенклатуре Международного союза иммунологических обществ. Дендритные клетки, циркулирующие в крови, не обладают всеми типичными характеристиками своих тканевых аналогов, то есть они менее зрелые и не имеют дендритов. Тем не менее, они способны выполнять сложные функции, включая продукцию хемокинов (в CD1c+ миелоидных дендритных клетках), перекрестную презентацию антигена (в CD141+ миелоидных дендритных клетках) и продукцию IFN-альфа (в CD303+ плазмоцитоидных дендритных клетках).

В пробирке

В некоторых аспектах, дендритные клетки, культивируемые in vitro, не демонстрируют того же поведения или возможностей, что и дендритные клетки, выделенные ex vivo. Тем не менее, они часто используются в исследованиях, поскольку остаются гораздо более доступными, чем настоящие дендритные клетки. Mo DC или MDDC обозначают клетки, созревшие из моноцитов. HP DC обозначают клетки, полученные из гематопоэтических прогениторных клеток.

Формирование незрелых клеток и их созревание

Дендритные клетки происходят из гематопоэтических прогениторных клеток костного мозга (HSC). Эти прогениторные клетки первоначально трансформируются в незрелые дендритные клетки. Эти клетки характеризуются высокой эндоцитарной активностью и низким потенциалом активации Т-клеток. Незрелые дендритные клетки постоянно сканируют окружающую среду на наличие патогенов, таких как вирусы и бактерии. Это осуществляется посредством рецепторов распознавания паттернов (PRR), таких как Toll-подобные рецепторы (TLR). TLR распознают специфические химические сигнатуры, присутствующие в подмножествах патогенов. Незрелые дендритные клетки также могут фагоцитировать небольшое количество мембран из собственных живых клеток в процессе, называемом "нибблинг". После контакта с представляемым антигеном они активируются и превращаются в зрелые дендритные клетки, после чего начинают мигрировать в лимфатический узел. Незрелые дендритные клетки фагоцитируют патогены и расщепляют их белки на небольшие фрагменты, а при созревании представляют эти фрагменты на своей клеточной поверхности с использованием молекул MHC. Одновременно они повышают экспрессию поверхностных рецепторов, действующих как корецепторы в активации Т-клеток, таких как CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) и CD40, значительно усиливая их способность активировать Т-клетки. Они также повышают экспрессию CCR7, хемотаксического рецептора, который стимулирует дендритную клетку к перемещению через кровоток в селезенку или через лимфатическую систему в лимфатический узел. Там они функционируют как клетки, представляющие антиген: они активируют Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты, а также В-клетки, представляя им антигены, полученные от патогена, вместе с неантигенспецифическими костимуляторными сигналами. Дендритные клетки также могут индуцировать Т-клеточную толерантность (невосприимчивость). Определенные С-типа лектиновые рецепторы (CLR) на поверхности дендритных клеток, некоторые из которых функционируют как PRR, помогают дендритным клеткам определить, когда целесообразно индуцировать иммунную толерантность, а не активацию лимфоцитов. Каждая Т-клетка-хелпер специфична к одному конкретному антигену. Только профессиональные клетки, представляющие антиген (АПК: макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки), способны активировать покоящуюся Т-клетку-хелпер при представлении соответствующего антигена. Однако в нелимфоидных органах макрофаги и В-клетки могут активировать только Т-клетки памяти, в то время как дендритные клетки могут активировать как Т-клетки памяти, так и наивные Т-клетки и являются наиболее мощными из всех клеток, представляющих антиген. В лимфатических узлах и вторичных лимфоидных органах все три типа АПК могут активировать наивные Т-клетки. В то время как зрелые дендритные клетки способны активировать антигенспецифические наивные CD8+ Т-клетки, формирование CD8+ Т-клеток памяти требует взаимодействия дендритных клеток с CD4+ Т-клетками-хелперами. Эта помощь со стороны CD4+ Т-клеток дополнительно активирует созревшие дендритные клетки и "лицензирует" (усиливает их способность) эффективно индуцировать CD8+ Т-клетки памяти, которые также могут быть расширены повторно. Для этой активации CD8+, по-видимому, требуется одновременное взаимодействие всех трех типов клеток, а именно CD4+ Т-хелперов, CD8+ Т-клеток и дендритных клеток. Это преимущественно толерогенные плазмоцитоидные дендритные клетки.

Продолжительность жизни

У мышей было установлено, что дендритные клетки пополняются из крови со скоростью 4000 клеток в час и подвергаются ограниченному числу делений в течение 10–14 дней, находясь в селезенке.

Исследовательские задачи

Точный генез и развитие различных типов и подмножеств дендритных клеток, а также их взаимосвязи, в настоящее время изучены лишь в незначительной степени, поскольку дендритные клетки настолько редки и сложны в выделении, что лишь в последние годы они стали объектом целенаправленных исследований. Отдельные поверхностные антигены, характеризующие дендритные клетки, стали известны лишь с 2000 года; ранее исследователям приходилось работать с "коктейлем" из нескольких антигенов, комбинация которых позволяла выделить клетки, обладающие характеристиками, уникальными для дендритных клеток.

Цитокины

Дендритные клетки постоянно взаимодействуют с другими клетками организма. Это взаимодействие может происходить в форме прямого контакта между клетками, основанного на взаимодействии поверхностных белков. Примером является взаимодействие мембранных белков семейства B7 дендритной клетки с CD28, присутствующим на лимфоците. Однако взаимодействие между клетками также может осуществляться на расстоянии посредством цитокинов. Например, стимуляция дендритных клеток in vivo микробиологическими экстрактами вызывает быстрое начало продукции IL-12. IL-12 является сигналом, способствующим направлению наивных CD4+ Т-клеток к Th1-фенотипу. Конечным результатом является инициация и активация иммунной системы для атаки на антигены, которые дендритная клетка представляет на своей поверхности. Однако, в зависимости от типа дендритной клетки, наблюдаются различия в производимых цитокинах. Плазмоцитоидные DC способны производить огромное количество интерферонов I типа, которые привлекают больше активированных макрофагов для фагоцитоза.

Неоплазма дендритных клеток плазмоцитоидного типа

Неоплазма бластных плазмоцитоидных дендритных клеток – редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные пДК инфильтрируют кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узлы, опухоли, папулы, синякоподобные пятна и/или язвы), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. Это проявление может сопровождаться инфильтрацией пДК в другие ткани, что приводит к увеличению лимфатических узлов, увеличению печени, увеличению селезенки, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным нарушениям в молочных железах, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях, пазухах, ушах и/или яичках. Неоплазма бластных плазмоцитоидных дендритных клеток характеризуется высокой частотой рецидивов после первоначального лечения различными схемами химиотерапии. Вследствие этого заболевание имеет неблагоприятный прогноз, и изучаются новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические схемы лечения для улучшения ситуации.

Вирусная инфекция

ВИЧ, вызывающий СПИД, может связываться с дендритными клетками посредством различных рецепторов, экспрессируемых на клетке. Наиболее изученным примером является DC SIGN (обычно на подмножестве MDC1, но также и на других подмножествах при определенных условиях; поскольку не все подмножества дендритных клеток экспрессируют DC SIGN, его точная роль в половом пути передачи ВИЧ-1 неясна). Когда дендритная клетка захватывает ВИЧ, а затем перемещается в лимфатический узел, вирус может быть передан вспомогательным CD4+ Т-клеткам, способствуя развитию инфекции. Инфицирование дендритных клеток ВИЧ объясняет один из механизмов, позволяющих вирусу сохраняться после продолжительной антиретровирусной терапии. Многие другие вирусы, такие как вирус SARS, похоже, используют DC SIGN для "автостопа" к своим целевым клеткам. Однако большинство исследований связывания вирусов с клетками, экспрессирующими DC SIGN, проводились с использованием клеток, полученных in vitro, таких как moDC. Физиологическую роль DC SIGN in vivo установить сложнее.

Рак

Дендритные клетки обычно не в большом количестве присутствуют в опухолях, но повышенная плотность популяций дендритных клеток ассоциируется с более благоприятным клиническим исходом, что указывает на их способность участвовать в контроле прогрессирования рака. В раках легких обнаружено четыре различных подмножества дендритных клеток: три подмножества классических дендритных клеток и одно подмножество плазмоцитоидных дендритных клеток. По крайней мере, некоторые из этих подмножеств дендритных клеток способны активировать CD4+ Т-хелперы и CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты – иммунные клетки, которые также могут подавлять рост опухоли. В экспериментальных моделях было показано, что дендритные клетки вносят вклад в эффективность иммунотерапии рака, например, при использовании блокатора иммунных контрольных точек anti-PD-1.

Автоиммунитет

Измененная функция дендритных клеток также известно, что играет важную, а иногда и ключевую роль в развитии аллергии и аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит).