Кіріспе
HLA D антигендерінің альфа және бета тізбектерінен тұратын субкласы HLA DR - бұл 6 хромосоманың 6p21.31 аймағындағы адам лейкоциттік антиген кешені кодтайтын MHC II класының жасуша бетіндегі рецепторы. HLA DR (Human Leukocyte Antigen DR изотопы) және пептид кешені, әдетте, ұзындығы 9 мен 30 амин қышқылының аралығында, Т- клетка рецепторының (ТКР) лигандын құрайды. HLA (адамның лейкоциттік антигендері) бастапқыда трансплантатты иесі ауруына қарсы күшейтетін жасуша бетіндегі антигендер ретінде анықталды. Бұл антигендерді анықтау ағзаны трансплантациялаудағы табыстылық пен ұзақ өмір сүруге мүмкіндік берді. Гранттың жоғалуына ең көп жауапты антигендер - HLA DR (алғашқы алты ай), HLA B (алғашқы екі жыл) және HLA A (ұзақ мерзімді өмір сүру). Ауыспалы трансплантаттың тіршілік етуіне иесі мен донордың осы антигендерінің жақсы сәйкестігі аса маңызды. HLA DR сонымен қатар бірнеше аутоиммундық жағдайларға, ауруларға бейімделушілікке және ауруларға қарсы тұрушылыққа қатысады. Ол сондай-ақ HLA DQ-мен тығыз байланысты және бұл байланыс аурудың көбірек себепші факторларын шешуді қиындатады. HLA DR молекулалары сигнал беруге жауап ретінде жоғары реттеледі. Инфекция кезінде пептид (мысалы, стафилококк энтеротоксині I пептиді) ДР молекуласына байланады және Т көмекші жасушаларында кездесетін көптеген Т жасушаларының рецепторларының бірнешеуіне ұсынылады. Бұл жасушалар В жасушаларының бетідегі антигендерге байланады, бұл В жасушаларының көбеюін ынталандырады.
HLA DR is an MHC class II cell surface receptor encoded by the human leukocyte antigen complex on chromosome 6 region 6p21.31. The complex of HLA DR (Human Leukocyte Antigen – DR isotype) and peptide, generally between 9 and 30 amino acids in length, constitutes a ligand for the T cell receptor (TCR). HLA (human leukocyte antigens) were originally defined as cell surface antigens that mediate graft versus host disease. Identification of these antigens has led to greater success and longevity in organ transplant. Antigens most responsible for graft loss are HLA DR (first six months), HLA B (first two years), and HLA A (long term survival). Good matching of these antigens between host and donor is most critical for achieving graft survival. HLA DR is also involved in several autoimmune conditions, disease susceptibility and disease resistance. It is also closely linked to HLA DQ and this linkage often makes it difficult to resolve the more causative factor in disease. HLA DR molecules are upregulated in response to signalling. In the instance of an infection, the peptide (such as the staphylococcal enterotoxin I peptide) is bound into a DR molecule and presented to a few of a great many T cell receptors found on T helper cells. These cells then bind to antigens on the surface of B cells stimulating B cell proliferation.
Функция
HLA DR- ның негізгі қызметі иммундық жүйеге иммунитет антигенін ұсыну болып табылады, бұл иммундық жүйеге иммунитет антигеніне қарсы антиденелер өндіруге әкелетін Т (көмекші) клеткаларының жауаптарын тудырады немесе басады. Антигенді ұсынатын жасушалар (макрофагтар, В жасушалары және дендриттік жасушалар) - әдетте ДР кездесетін жасушалар. Клетка бетіндегі DR "антигенінің" көбеюі жиі ынталандыруға жауап береді, сондықтан DR иммундық ынталандырудың да маркері болып табылады.
Құрылымы
HLA DR - αβ гетеродимері, жасуша бетіндегі рецептор, оның әрбір кіші бірлігі екі жасушадан тыс доменді, мембранаға созылатын доменді және цитоплазмалық құйрықты қамтиды. А және В тізбектері мембранаға бекітіледі. Ересекті ақуыздың N терминалды домені байланысу ойығының ашық бөлігін құрайтын альфа-хеликс құрайды, C терминалды цитоплазмалық аймақ басқа тізбегімен өзара әрекеттесіп, байланысу ойығының астында жасуша мембранасына созылатын бета-қапшықты құрайды. Пептидтік байланыс позицияларының көпшілігі әр тізбектің алғашқы 80 қалдықтарында болады.
Эволюция және аллель жиілігі
HLA DRB1 аллельдік әртүрлілігінің жоғары деңгейі бар, ол аллельдік варианттар саны бойынша HLA B локусынан кейін екінші орында. Бұл екі локус адам геноміндегі ең жоғары тізбектік өзгеру жылдамдығы болып табылады. Бұл HLA DRB1 жылдам дамып келе жатқанын білдіреді, бұл басқа барлық ақуыздарды кодтайтын локустардан әлдеқайда тез. HLA DRB1 өзгеруінің көп бөлігі пептид байланысу ойығындағы пептид байланысу орындарында пайда болады, нәтижесінде көптеген аллельдер DR-дің пептид лигандтарын байланыстыру тәсілін өзгертеді және әр рецептордың байлана алатын репертуарын өзгертеді. Бұл өзгерістердің көпшілігі функционалдық сипатқа ие екенін және сондықтан таңдалып жатқанын білдіреді. HLA аймағында гендер гетерозиготтық немесе теңгерімдік іріктеуде, кейбір аллельдер оң немесе теріс іріктеуде болып көрінсе де, өткен немесе қазіргі HLA әдетте гендік конверсия процесі арқылы дамып келеді, бұл қысқа қашықтық немесе "аборттық" генетикалық рекомбинацияның бір түрі. Гендердегі функционалдық мотивтер жаңа аллельдер және жиі жаңа, функционалдық жағынан әртүрлі DR изоформалар құру үшін алмасады. HLA DR осыған өте жақсы мысал. Х-мен байланысты локустардың зерттеуі адам локустарының көпшілігі соңғы 600 000 жыл ішінде бекітілуден өткенін, ал диплоидты локустар сол уақыт аралығында маңызды мөлшерде бекітілуден өткенін көрсетеді. X-тіктес локустардағы терең тармақтану деңгейі локустар 100,000-ден 150,000-ға дейінгі жылдар бұрын адам халқының бөтелкелі тұйықтануына жақын немесе бекітілгенін көрсетеді. HLA DR локусы осы байқауға үлкен ерекшелік болып табылады. Адам популяциясындағы негізгі топтардың таралуына сүйенсек, ондағаннан астам негізгі түрлер популяциялық бөтелкеден аман қалды деп айтуға болады. Бұл байқау HLA DR-де және HLA DRB1 локусында HLA DQB1 және HLA DPB1-ге қарағанда көбірек әсер ететін гетерозиготты іріктеу коэффициентінің тұжырымдамасымен расталады. Қазіргі кезде адам популяциясында кездесетін HLA аллельдерінің көпшілігі осы ежелгі ата-баба типтерінің арасындағы гендік конверсиямен түсіндірілуі мүмкін, олардың кейбіреулері қазіргі популяцияға дейін сақталады.
HLA generally evolve through a process of gene conversion, which is a form of short distance or 'abortive' genetic recombination. Functional motifs in genes are exchanged to form new alleles, and frequently new, functionally different DR isoforms. HLA DR represents an extreme example of this. A survey of X linked loci reveals that most human loci have undergone fixation within the last 600,000 years, and diploid loci have undergone significant proportion of fixation in that period of time. The level of deep branching at X linked loci indicates loci were close to fixation or fixed at the end of the human population bottleneck 100,000 to 150,000 years ago. The HLA DR locus represents a major exception to this observation. Based on distribution of major groupings in the human population it is possible to assert that more than a dozen major variants survived the population bottleneck. This observation is supported by the concept of a heterozygous selection coefficient operating on the HLA DR, and at the HLA DRB1 locus to a greater degree relative to HLA DQB1 and HLA DPB1. Most of the HLA alleles currently present in the human population can be explained by gene conversion between these ancient ancestral types, some that persist into the extant population.