Введение
Глиальные клетки
Клетки Шванна, или нейролеммоциты (названные в честь немецкого физиолога Теодора Шванна), являются основными глиальными клетками периферической нервной системы (ПНС). Глиальные клетки поддерживают функционирование нейронов, а в ПНС также включают спутниковые клетки, обонятельные клетки, энтеральную глию и глию, расположенную на сенсорных нервных окончаниях, таких как корпускулы Пачиния. Существуют два типа клеток Шванна: миелинизирующие и немиелинизирующие. Миелинизирующие клетки Шванна обвиваются вокруг аксонов двигательных и сенсорных нейронов, формируя миелиновую оболочку. Промотор клеток Шванна находится в нисходящей области гена дистрофина человека, который дает укороченный транскрипт, который затем синтезируется специфичным для ткани образом. В процессе развития ПНС регуляторные механизмы миелинизации контролируются взаимодействием определенных генов, влияющим на транскрипционные каскады и формирующим морфологию миелинизированных нервных волокон – что эквивалентно примерно 1000 клеток Шванна на 1 метр длины аксона. Промежутки между соседними клетками Шванна называются перехватами Ранвье. 9-O-ацетил-GD3 ганглиозид – это ацетилированный гликолипид, который содержится в клеточных мембранах многих типов клеток позвоночных. Во время регенерации периферических нервов 9-O-ацетил-GD3 экспрессируется клетками Шванна.
Функция
Нервная система позвоночных полагается на миелиновую оболочку для изоляции и снижения емкости мембраны аксона. Потенциал действия распространяется скачками от перехвата к перехвату, в процессе, называемом сальтаторной проводимостью, что может увеличить скорость проведения импульса до 10 раз без увеличения диаметра аксона. В этом смысле клетки Шванна являются аналогами олигодендроцитов центральной нервной системы в периферической нервной системе. Однако, в отличие от олигодендроцитов, каждая миелинизирующая клетка Шванна обеспечивает изоляцию только одного аксона (см. рисунок). Такая структура позволяет осуществлять сальтаторную проводимость потенциалов действия с репропагацией в узлах Ранвье. Таким образом, миелинизация значительно увеличивает скорость проведения и экономит энергию. Немиелинизирующие клетки Шванна участвуют в поддержании аксонов и играют решающую роль в выживании нейронов. Некоторые из них группируются вокруг более тонких аксонов (Внешнее изображение здесь) и формируют пучки Ремака. Миелинизирующие клетки Шванна начинают формировать миелиновую оболочку у млекопитающих в период внутриутробного развития, спирально обвиваясь вокруг аксона, иногда совершая до 100 оборотов. Хорошо развитая клетка Шванна имеет форму свернутого листа бумаги, между витками располагаются слои миелина. Внутренние слои оболочки, состоящие преимущественно из мембранного материала, формируют миелиновую оболочку, а внешний слой, содержащий нуклеированную цитоплазму, формирует нейрилемму. Небольшой объем остаточной цитоплазмы обеспечивает связь между внутренним и внешним слоями. Это гистологически проявляется в виде углубления Шмидта-Лантермана.
Восстановление
Клетки Швана известны своей ролью в поддержке регенерации нервов. Нервы в ПНС состоят из множества аксонов, миелинизированных клетками Швана. При повреждении нерва клетки Швана способствуют перевариванию его аксонов (фагоцитоз). После этого процесса клетки Швана могут направлять регенерацию, формируя своего рода туннель, ведущий к целевым нейронам. Этот туннель известен как полоса Бюннера – направляющая трасса для регенерирующих аксонов, функционирующая как эндонейральная трубка. Пень поврежденного аксона способен образовывать ростки, и те из них, которые растут через "туннель" клеток Швана, делают это со скоростью около 1 мм в день в благоприятных условиях. Скорость регенерации со временем уменьшается. Таким образом, успешно регенерирующие аксоны могут восстановить связь с мышцами или органами, которые они ранее иннервировали, при помощи клеток Швана, однако специфичность не сохраняется, и ошибки возникают часто, особенно на больших расстояниях. Благодаря своей способности влиять на регенерацию аксонов, клетки Швана также связаны с преференциальной моторной реиннервацией. Если клетки Швана лишены возможности взаимодействовать с аксонами, аксоны погибают. Регенерирующие аксоны не смогут достичь своей цели, если их не поддерживать и не направлять клетки Швана. Показано, что они располагаются впереди конусов роста. Клетки Швана необходимы для поддержания здоровья аксонов. Они производят разнообразные факторы, включая нейротрофины, а также переносят важные молекулы к аксонам.
Сокс 10
SOX10 — это фактор транскрипции, активный в период эмбрионального развития, и существует множество данных, свидетельствующих о его важности для генерации глиальных линий из клеток нервного гребня. При инактивации SOX10 у мышей не происходит развития спутниковых глиальных клеток и прекурсоров клеток Швана, хотя нейроны формируются нормально, без каких-либо нарушений. В ходе эмбрионального развития NRG1 подавляет формирование нейронов из клеток нервного гребня, направляя эти клетки по пути глиогенеза. Однако сигнализация NRG1 не требуется для глиальной дифференцировки из клеток нервного гребня. NRG1 играет важную роль в развитии производных нервного гребня. Он необходим для миграции клеток нервного гребня мимо места расположения спинномозговых ганглиев к вентральным областям симпатического ганглиогенеза. Кроме того, NRG1 является важным фактором выживания, получаемым из аксонов, и митогеном для прекурсоров клеток Швана. Он обнаруживается в спинномозговых ганглиях и мотонейронах в тот момент, когда прекурсоры клеток Швана начинают заселять спинномозговые нервы, и, следовательно, влияет на выживаемость клеток Швана.
П0
Миелиновый белок нуль (P0) — это молекула клеточной адгезии, принадлежащая к суперсемейству иммуноглобулинов и являющаяся основным компонентом периферического миелина, составляя более 50% от общего количества белка в оболочке. Показано, что P0 необходим для формирования компактного миелина, поскольку у мышей с нулевой мутацией по P0 (P0) наблюдалась выраженная аберрантная периферическая миелинизация. Хотя миелинизация аксонов большого калибра инициировалась у мышей P0, образовавшиеся миелиновые слои были очень тонкими и плохо уплотненными. Неожиданно у мышей P0 также наблюдалась дегенерация как аксонов, так и окружающих их миелиновых оболочек, что указывает на роль P0 в поддержании структурной целостности как процесса формирования миелина, так и аксона, с которым он ассоциирован. У мышей P0 дефициты поведения развились примерно через 2 недели, когда у животных появились признаки легкого тремора. По мере развития животных также возникала выраженная некоординация, тремор усиливался, а у некоторых старых мышей развивались судороги. Несмотря на широкий спектр нарушений двигательной активности, паралича у этих животных не наблюдалось. P0 также является важным геном, экспрессируемым на ранних стадиях развития клеток Швана, экспрессируемым в предшественниках клеток Швана после дифференцировки из мигрирующих клеток нервного гребня в развивающемся эмбрионе.
Крокс-20
Несколько важных факторов транскрипции также экспрессируются и участвуют на различных стадиях развития, изменяя характеристики клеток Швана с незрелого на зрелое состояние. Одним из незаменимых факторов транскрипции, экспрессирующихся в процессе миелинизации, является Krox 20. Это общий цинковый пальцевой транскрипционный фактор, который экспрессируется в ромбомерах 3 и 5. Krox 20 считается одним из ключевых регуляторов миелинизации периферической нервной системы и играет важную роль в активации транскрипции специфических структурных белков миелина. Показано, что он контролирует набор генов, ответственных за изменение состояния аксона с промиелинизирующего на миелинизирующее. Таким образом, у мышей с двойным нокаутом по гену Krox 20 было установлено, что нарушена сегментация заднего мозга, а также миелинизация аксонов, связанных с клетками Швана. Действительно, у этих мышей клетки Швана не способны должным образом осуществлять миелинизацию, поскольку они обхватывают аксон своими цитоплазматическими отростками всего в полтора оборота, и, несмотря на то, что они все еще экспрессируют ранние маркеры миелина, поздние продукты генов миелина отсутствуют. Кроме того, недавние исследования подтвердили важность этого фактора транскрипции в поддержании миелинизированного фенотипа (и требует коэкспрессии Sox 10), поскольку его инактивация приводит к дедифференцировке клеток Швана.
Клиническое значение
Болезнь Шарко — Мари — Тута (БМТ), синдром Гийена — Барре (СГБ, острый воспалительный демиелинизирующий полирадикулоневрит), шванноматоз и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП), лепра и вирус Зика — все это нейропатии, затрагивающие клетки Швана.
Трансплантация
В ряде экспериментальных исследований, начиная с 2001 года, проводилась имплантация клеток Шванна с целью индуцировать ремиелинизацию у пациентов, страдающих рассеянным склерозом. За прошедшие два десятилетия многие исследования продемонстрировали положительные результаты и потенциал трансплантации клеток Шванна как терапии при травмах спинного мозга, способствуя как регенерации, так и миелинизации поврежденных аксонов ЦНС. Комбинация трансплантации клеток Шванна с другими методами лечения, такими как хондроитиназа АВС, также показала эффективность в восстановлении функций после травмы спинного мозга.