Введение

Семья родственных токсинов

Токсины Шига – это семейство родственных токсинов, состоящее из двух основных групп: Stx1 и Stx2. Они кодируются генами, которые рассматриваются как часть генома ламбоидных профагов. Токсины названы в честь Киёси Шиги, впервые описавшего бактериальную природу дизентерии, вызываемой Shigella dysenteriae. Шига-подобный токсин (SLT) – исторический термин, использовавшийся для обозначения сходных или идентичных токсинов, продуцируемых Escherichia coli. Наиболее распространенными источниками токсина Шига являются бактерии S. dysenteriae и некоторые серотипы Escherichia coli (STEC), включая серотипы O157:H7 и O104:H4.

Номенклатура

Микробиологи используют множество терминов для описания токсина Шига и различают несколько уникальных форм. Многие из этих терминов используются как синонимы. Шига-токсины типа 1 и типа 2 (Stx 1 и 2) – это токсины Шига, продуцируемые некоторыми штаммами E. coli. Stx 1 идентичен Stx видов Shigella или отличается всего одной аминокислотой. Stx 2 имеет 56% сходства последовательностей с Stx 1. Цитотоксины – устаревшее обозначение для Stx – используется в широком смысле. Вероцитотоксины/веротоксины – редко используемый термин для Stx – возник из-за высокой чувствительности клеток Vero к Stx. Термин "шига-подобные токсины" – еще один устаревший термин, появившийся до того, как стало известно, что токсины Шига и шига-подобные токсины идентичны.

История

Токсин назван в честь Киёси Шиги, который открыл S. dysenteriae в 1897 году. Версия токсина, продуцируемая кишечной палочкой, получила название "веротоксин" из-за способности убивать клетки Vero (клеток почек африканской зеленой обезьяны) в культуре. Вскоре после этого веротоксин стали называть шига-подобным токсином из-за его сходства с шига-токсином. Некоторые исследователи предположили, что ген, кодирующий шига-подобный токсин, происходит от токсина, конвертирующего лямбдоидный бактериофаг, например H 19B или 933W, который встроился в хромосому бактерии посредством трансдукции. Филогенетические исследования разнообразия E. coli показывают, что шига-токсину могло быть относительно легко трансдуцироваться в определенные штаммы E. coli, поскольку Shigella является подродом Escherichia; фактически, некоторые штаммы, традиционно считающиеся E. coli (включая продуцирующие этот токсин), на самом деле принадлежат к этой линии. Будучи более близкими родственниками Shigella dysenteriae, чем типичной E. coli, неудивительно, что эти штаммы производят токсины, подобные токсину S. dysenteriae. С развитием микробиологии исторические различия в номенклатуре (возникшие из-за постепенного прогресса науки в разных местах) все чаще уступают место признанию всех этих молекул "вариантами одного и того же токсина", а не "разными токсинами".

Трансмиссия

Для того чтобы токсин присоединился к клетке и проник в нее, ему необходимы высокоспецифичные рецепторы на поверхности клеток; виды, такие как крупный рогатый скот, свиньи и олени, не имеющие этих рецепторов, могут быть носителями токсигенных бактерий, не испытывая при этом никаких негативных последствий, выделяя их с фекалиями, откуда они могут распространяться на людей.

Клиническое значение

Симптомы попадания шига-токсина включают боль в животе и водянистую диарею. Тяжелые, угрожающие жизни случаи характеризуются геморрагическим колитом (ГК). Токсин связан с развитием гемолитического уремического синдрома. В отличие от этого, виды Shigella также могут продуцировать шигеллезные энтеротоксины, являющиеся причиной дизентерии. Токсин эффективен против мелких кровеносных сосудов, таких как сосуды пищеварительного тракта, почек и легких, но не воздействует на крупные сосуды, например, артерии или крупные вены. Кажется, специфической мишенью токсина является эндотелий сосудов клубочков почек. Это фильтрующая структура, ключевая для функции почек. Разрушение этих структур приводит к почечной недостаточности и развитию часто смертельного и нередко изнурительного гемолитического уремического синдрома. Пищевое отравление шига-токсином часто также оказывает воздействие на легкие и нервную систему.

Механизм

B-субъединицы токсина связываются с компонентом клеточной мембраны, известным как гликолипидный глоботриаозилцерамид (Gb3). Связывание субъединицы B с Gb3 вызывает индукцию узких трубчатых мембранных инвагинаций, что способствует формированию внутренних мембранных тубул для проникновения бактерий в клетку. Эти тубулы необходимы для поглощения клеткой-хозяином. Шига-токсин (нетоксин, не образующий пор) переносится в цитозоль через сеть Гольджи и эндоплазматический ретикулум (ЭР). Из Гольджи токсин транспортируется в ЭР. Шига-токсины подавляют синтез белка в клетках-мишенях по механизму, аналогичному механизму действия известного растительного токсина – рицина. После проникновения в клетку через макропиносому, полезная нагрузка (A-субъединица) расщепляет специфическое основание аденин из 28S РНК 60S-субъединицы рибосомы, тем самым останавливая синтез белка. Поскольку они преимущественно воздействуют на выстилку кровеносных сосудов, сосудистый эндотелий, происходит разрушение выстилки и кровоизлияние. Первым проявлением обычно является кровавый диарея. Это связано с тем, что Шига-токсин обычно попадает в организм с загрязненной пищей или водой. Бактериальный Шига-токсин может быть использован для таргетной терапии рака желудка, поскольку эта опухоль экспрессирует рецептор Шига-токсина. Для этого неспецифический химиотерапевтический препарат конъюгируют с B-субъединицей, чтобы придать ему специфичность. Таким образом, во время терапии уничтожаются только опухолевые клетки, но не здоровые.

Структура

Токсин состоит из двух субъединиц, обозначенных A (мол. вес 32000 Да) и B (мол. вес 7700 Да), и относится к классу AB5-токсинов. Субъединица B представляет собой пентамер, который связывается со специфическими гликолипидами на клетке-хозяине, в частности, с глоботриазилцерамидом (Gb3). После этого субъединица A интернализируется и расщепляется на две части. Компонент A1 затем связывается с рибосомой, нарушая синтез белка. Stx 2 был обнаружен примерно в 400 раз более токсичным (по показателю LD50 у мышей), чем Stx 1. Gb3 по неизвестным причинам присутствует в большем количестве в эпителиальных тканях почек, что может объяснять нефротоксичность токсина Шига. Gb3 также обнаруживается в нейронах центральной нервной системы и эндотелии, что может приводить к нейротоксичности. Также известно, что Stx 2 повышает экспрессию своего рецептора Gb3 и вызывает дисфункцию нейронов.