Мутации: изменения в генетическом коде и их роль в эволюции.

Мутации в ДНК и РНК: изменения в геноме, причины возникновения (ошибки репликации, УФ-излучение), влияние на фенотип. Биологическое определение.

28 мин чтения

100%

Источник: Mutation — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Изменение нуклеотидной последовательности генома – биологический термин.

В биологии мутация – это изменение нуклеиновой последовательности генома организма, вируса или внехромосомной ДНК. Вирусные геномы содержат ДНК или РНК. Мутации возникают в результате ошибок во время репликации ДНК или вируса, митоза или мейоза, либо других типов повреждений ДНК (например, пиримидиновых димеров, вызванных воздействием ультрафиолетового излучения), которые затем могут подвергаться восстановлению с ошибками (особенно с помощью микрогомологии), вызывать ошибку при других формах восстановления или при репликации (синтез на поврежденной матрице). Мутации также могут возникать в результате вставки или удаления сегментов ДНК из-за мобильных генетических элементов. Мутации могут или не могут приводить к обнаруживаемым изменениям в наблюдаемых характеристиках (фенотипе) организма. Мутации играют роль как в нормальных, так и в аномальных биологических процессах, включая: эволюцию, рак и развитие иммунной системы, в том числе разнообразие соединений. Мутация является конечным источником всей генетической вариации, предоставляя сырье, на которое могут действовать эволюционные силы, такие как естественный отбор. Мутация может приводить к различным типам изменений в последовательностях. Мутации в генах могут не оказывать эффекта, изменять продукт гена или препятствовать нормальному или полному функционированию гена. Мутации также могут происходить в негонирующих областях. Исследование 2007 года, посвященное генетическим вариациям между различными видами дрозофилы, показало, что если мутация изменяет белок, кодируемый геном, результат, скорее всего, будет вредным: по оценкам, 70% полиморфизмов аминокислот оказывают негативное воздействие, а остальные либо нейтральны, либо незначительно полезны. В связи с потенциально вредным воздействием мутаций на гены, организмы обладают механизмами, такими как репарация ДНК, для предотвращения или исправления мутаций путем возвращения мутировавшей последовательности в исходное состояние. Дупликации являются основным источником сырья для эволюции новых генов, при этом десятки или сотни генов дублируются в геномах животных каждый миллион лет. Большинство генов принадлежат к более крупным семействам генов с общим происхождением, что можно определить по гомологии последовательностей. Новые гены образуются несколькими способами, обычно путем дупликации и мутации предкового гена или путем рекомбинации частей разных генов для формирования новых комбинаций с новыми функциями. Белковые домены здесь выступают в качестве модулей, каждый из которых имеет определенную и независимую функцию, которые можно комбинировать для создания генов, кодирующих новые белки с новыми свойствами. Например, человеческий глаз использует четыре гена для создания структур, воспринимающих свет: три для колбочковых клеток или цветового зрения и один для палочковых клеток или ночного зрения; все четыре произошли от одного предкового гена. Еще одним преимуществом дупликации гена (или даже целого генома) является увеличение избыточности; это позволяет одному гену в паре приобрести новую функцию, в то время как другая копия выполняет исходную функцию. Другие типы мутаций иногда создают новые гены из ранее некодирующей ДНК. Изменения в числе хромосом могут включать еще более масштабные мутации, когда сегменты ДНК внутри хромосом разрываются и затем перестраиваются. Например, у гоминид две хромосомы слились, образовав человеческую хромосому 2; это слияние не произошло в линии других обезьян, и они сохранили эти отдельные хромосомы. В эволюции наиболее важной ролью таких хромосомных перестроек может быть ускорение дивергенции популяции в новые виды, снижая вероятность скрещивания популяций и, тем самым, сохраняя генетические различия между ними. Последовательности ДНК, способные перемещаться по геному, такие как транспозоны, составляют значительную часть генетического материала растений и животных и, возможно, сыграли важную роль в эволюции геномов. Например, в геноме человека присутствует более миллиона копий последовательности Alu, и эти последовательности теперь используются для выполнения таких функций, как регуляция экспрессии генов. Другим эффектом этих мобильных последовательностей ДНК является то, что при их перемещении в геноме они могут мутировать или удалять существующие гены, тем самым создавая генетическое разнообразие. Распространенность некоторых генетических изменений в генетическом пуле может быть снижена естественным отбором, в то время как другие, "более благоприятные" мутации могут накапливаться и приводить к адаптивным изменениям. Например, бабочка может производить потомство с новыми мутациями. Большинство этих мутаций не оказывают эффекта, но одна из них может изменить цвет одного из потомков бабочки, затрудняя (или облегчая) обнаружение его хищниками. Если это изменение цвета является выгодным, шансы на выживание этой бабочки и производство собственного потомства немного выше, и со временем количество бабочек с этой мутацией может составить больший процент популяции. Нейтральные мутации определяются как мутации, эффекты которых не влияют на приспособленность организма. Их частота может увеличиваться со временем из-за генетического дрейфа. Считается, что подавляющее большинство мутаций не оказывают существенного влияния на приспособленность организма. Кроме того, механизмы репарации ДНК способны восстанавливать большинство изменений до того, как они станут постоянными мутациями, и у многих организмов есть механизмы для устранения иначе постоянно мутировавших соматических клеток. Благоприятные мутации могут улучшить репродуктивный успех.

In biology, a mutation is an alteration in the nucleic acid sequence of the genome of an organism, virus, or extrachromosomal DNA. Viral genomes contain either DNA or RNA. Mutations result from errors during DNA or viral replication, mitosis, or meiosis or other types of damage to DNA (such as pyrimidine dimers caused by exposure to ultraviolet radiation), which then may undergo error prone repair (especially microhomology mediated end joining), cause an error during other forms of repair, or cause an error during replication (translesion synthesis). Mutations may also result from insertion or deletion of segments of DNA due to mobile genetic elements. Mutations may or may not produce detectable changes in the observable characteristics (phenotype) of an organism. Mutations play a part in both normal and abnormal biological processes including: evolution, cancer, and the development of the immune system, including junctional diversity. Mutation is the ultimate source of all genetic variation, providing the raw material on which evolutionary forces such as natural selection can act. Mutation can result in many different types of change in sequences. Mutations in genes can have no effect, alter the product of a gene, or prevent the gene from functioning properly or completely. Mutations can also occur in non genic regions. A 2007 study on genetic variations between different species of Drosophila suggested that, if a mutation changes a protein produced by a gene, the result is likely to be harmful, with an estimated 70% of amino acid polymorphisms that have damaging effects, and the remainder being either neutral or marginally beneficial. Due to the damaging effects that mutations can have on genes, organisms have mechanisms such as DNA repair to prevent or correct mutations by reverting the mutated sequence back to its original state. These duplications are a major source of raw material for evolving new genes, with tens to hundreds of genes duplicated in animal genomes every million years. Most genes belong to larger gene families of shared ancestry, detectable by their sequence homology. Novel genes are produced by several methods, commonly through the duplication and mutation of an ancestral gene, or by recombining parts of different genes to form new combinations with new functions. Here, protein domains act as modules, each with a particular and independent function, that can be mixed together to produce genes encoding new proteins with novel properties. For example, the human eye uses four genes to make structures that sense light: three for cone cell or color vision and one for rod cell or night vision; all four arose from a single ancestral gene. Another advantage of duplicating a gene (or even an entire genome) is that this increases engineering redundancy; this allows one gene in the pair to acquire a new function while the other copy performs the original function. Other types of mutation occasionally create new genes from previously noncoding DNA. Changes in chromosome number may involve even larger mutations, where segments of the DNA within chromosomes break and then rearrange. For example, in the Homininae, two chromosomes fused to produce human chromosome 2; this fusion did not occur in the lineage of the other apes, and they retain these separate chromosomes. In evolution, the most important role of such chromosomal rearrangements may be to accelerate the divergence of a population into new species by making populations less likely to interbreed, thereby preserving genetic differences between these populations. Sequences of DNA that can move about the genome, such as transposons, make up a major fraction of the genetic material of plants and animals, and may have been important in the evolution of genomes. For example, more than a million copies of the Alu sequence are present in the human genome, and these sequences have now been recruited to perform functions such as regulating gene expression. Another effect of these mobile DNA sequences is that when they move within a genome, they can mutate or delete existing genes and thereby produce genetic diversity. The abundance of some genetic changes within the gene pool can be reduced by natural selection, while other "more favorable" mutations may accumulate and result in adaptive changes. For example, a butterfly may produce offspring with new mutations. The majority of these mutations will have no effect; but one might change the color of one of the butterfly's offspring, making it harder (or easier) for predators to see. If this color change is advantageous, the chances of this butterfly's surviving and producing its own offspring are a little better, and over time the number of butterflies with this mutation may form a larger percentage of the population. Neutral mutations are defined as mutations whose effects do not influence the fitness of an individual. These can increase in frequency over time due to genetic drift. It is believed that the overwhelming majority of mutations have no significant effect on an organism's fitness. Also, DNA repair mechanisms are able to mend most changes before they become permanent mutations, and many organisms have mechanisms for eliminating otherwise permanently mutated somatic cells. Beneficial mutations can improve reproductive success.

Причины

Четыре класса мутаций: 1) спонтанные мутации (молекулярный распад), 2) мутации, возникающие в результате обхода ошибок при репликации, вызванного естественными повреждениями ДНК (также называемый транслезионным синтезом ошибок), 3) ошибки, возникающие в процессе восстановления ДНК, и 4) индуцированные мутации, вызванные мутагенами. Ученые также могут намеренно вводить мутантные последовательности посредством манипуляций с ДНК в целях научных экспериментов. Одно исследование 2017 года показало, что 66% мутаций, вызывающих рак, возникают случайным образом, 29% обусловлены факторами окружающей среды (исследование охватило население 69 стран), а 5% являются наследственными. В среднем люди передают своим детям 60 новых мутаций, однако отцы передают больше мутаций в зависимости от возраста, при этом с каждым годом добавляется по две новые мутации к передаваемому ребенку.

Спонтанная мутация

Спонтанные мутации происходят с ненулевой вероятностью даже в здоровой, неповрежденной клетке. Естественно возникающие окислительные повреждения ДНК оцениваются в 10 000 раз в день на клетку у человека и 100 000 раз в день на клетку у крыс. Спонтанные мутации могут характеризоваться конкретным типом изменения:

Таутомеризация – основание изменяется в результате перепозиции атома водорода, что меняет схему водородных связей этого основания и приводит к неправильному спариванию оснований во время репликации. Теоретические исследования показывают, что квантовое туннелирование протонов является важным фактором в спонтанном образовании таутомеров GC. Депуринация – потеря пуринового основания (А или G) с образованием апуринического участка (AP-сайта). Деаминирование – гидролиз превращает нормальное основание в атипичное, содержащее кетогруппу вместо исходной аминогруппы. Примеры включают C → U и A → HX (гипоксантин), которые могут быть исправлены механизмами репарации ДНК; и 5MeC (5-метилцитозин) → T, который реже распознается как мутация, поскольку тимин является нормальным основанием ДНК. Несоответствие скользящих нитей – денатурация новой цепи по отношению к матрице во время репликации, за которой следует ренатурация в другом месте ("скольжение"). Это может приводить к вставкам или делециям.

Обход репликации с вероятностью ошибок

Существует все больше доказательств того, что большинство спонтанно возникающих мутаций обусловлено репликацией, склонной к ошибкам (транслезионным синтезом) при обходе повреждений ДНК в матричной цепи. У мышей большинство мутаций вызывается транслезионным синтезом. Аналогично, у дрожжей Kunz и др. обнаружили, что более 60% спонтанных однонуклеотидных замен и делеций были вызваны транслезионным синтезом.

Ошибки, допущенные при восстановлении ДНК

Хотя естественные двухцепочечные разрывы возникают в ДНК с относительно низкой частотой, их восстановление часто приводит к мутациям. Негомологичное соединение концов (NHEJ) – основной путь репарации двухцепочечных разрывов. NHEJ включает удаление нескольких нуклеотидов для обеспечения несколько неточной стыковки концов перед лигированием, за которым следует добавление нуклеотидов для заполнения образовавшихся пробелов. В результате, NHEJ часто является причиной возникновения мутаций.

Маломасштабные мутации

Маломасштабные мутации затрагивают ген в одном или нескольких нуклеотидах. (Если затронут только один нуклеотид, они называются точечными мутациями.) К маломасштабным мутациям относятся: Вставки добавляют один или несколько дополнительных нуклеотидов в ДНК. Обычно они вызваны транспозонами или ошибками при репликации повторяющихся элементов. Вставки в кодирующей области гена могут изменять сплайсинг мРНК (мутация в сайте сплайсинга) или вызывать сдвиг рамки считывания (сдвиг фазы), оба из которых могут значительно изменить продукт гена. Вставки могут быть устранены путем эксцизии транспозона. Делеции удаляют один или несколько нуклеотидов из ДНК. Как и вставки, эти мутации могут изменять рамку считывания гена. В общем случае, они необратимы: хотя теоретически точно такая же последовательность может быть восстановлена вставкой, транспозоны, способные обратить вспять очень короткую делецию (например, 1–2 основания) в любом месте, либо крайне редки, либо не существуют вовсе. Мутации замещения, часто вызванные химическими веществами или сбоями в репликации ДНК, заменяют один нуклеотид другим. Эти изменения классифицируются как переходы или трансверсии. Наиболее распространенным является переход, при котором пурин заменяется на пурин (A ↔ G) или пиримидин на пиримидин (C ↔ T). Переход может быть вызван азотистой кислотой, неправильным спариванием оснований или мутагенными аналогами оснований, такими как BrdU. Менее распространенной является трансверсия, при которой пурин заменяется на пиримидин или пиримидин на пурин (C/T ↔ A/G). Примером трансверсии является превращение аденина (A) в цитозин (C). Точечные мутации – это модификации отдельных пар оснований ДНК или других небольших пар оснований в пределах гена. Точечная мутация может быть обращена вспять другой точечной мутацией, при которой нуклеотид возвращается в исходное состояние (истинная реверсия) или реверсия на втором сайте (компенсаторная мутация в другом месте, приводящая к восстановлению функциональности гена). Как обсуждается ниже, точечные мутации, происходящие в белкокодирующей области гена, могут быть классифицированы как синонимичные или несинонимичные замещения, последние из которых, в свою очередь, могут быть разделены на миссенс-мутации или нонсенс-мутации.

Small scale mutations affect a gene in one or a few nucleotides. (If only a single nucleotide is affected, they are called point mutations.) Small scale mutations include:
Insertions add one or more extra nucleotides into the DNA. They are usually caused by transposable elements, or errors during replication of repeating elements. Insertions in the coding region of a gene may alter splicing of the mRNA (splice site mutation), or cause a shift in the reading frame (frameshift), both of which can significantly alter the gene product. Insertions can be reversed by excision of the transposable element. Deletions remove one or more nucleotides from the DNA. Like insertions, these mutations can alter the reading frame of the gene. In general, they are irreversible: Though exactly the same sequence might, in theory, be restored by an insertion, transposable elements able to revert a very short deletion (say 1–2 bases) in any location either are highly unlikely to exist or do not exist at all. Substitution mutations, often caused by chemicals or malfunction of DNA replication, exchange a single nucleotide for another. These changes are classified as transitions or transversions. Most common is the transition that exchanges a purine for a purine (A ↔ G) or a pyrimidine for a pyrimidine, (C ↔ T). A transition can be caused by nitrous acid, base mispairing, or mutagenic base analogs such as BrdU. Less common is a transversion, which exchanges a purine for a pyrimidine or a pyrimidine for a purine (C/T ↔ A/G). An example of a transversion is the conversion of adenine (A) into a cytosine (C). Point mutations are modifications of single base pairs of DNA or other small base pairs within a gene. A point mutation can be reversed by another point mutation, in which the nucleotide is changed back to its original state (true reversion) or by second site reversion (a complementary mutation elsewhere that results in regained gene functionality). As discussed below, point mutations that occur within the protein coding region of a gene may be classified as synonymous or nonsynonymous substitutions, the latter of which in turn can be divided into missense or nonsense mutations.

По воздействию на функцию

Мутация становится мутацией с эффектом на функцию, когда изменяется точность функционирования между мутировавшим белком и его прямым взаимодействующим партнером. Взаимодействующими партнерами могут быть другие белки, молекулы, нуклеиновые кислоты и т. д. Существует множество мутаций, относящихся к категории мутаций с эффектом на функцию, но в зависимости от специфичности изменения будут возникать следующие мутации. Мутации с потерей функции, также называемые инактивирующими мутациями, приводят к снижению или полному отсутствию функции генного продукта (частичной или полной инактивации). Когда аллель полностью теряет функцию (нулевой аллель), он часто называется аморфной или аморфной мутацией в схеме морфов Мюллера. Фенотипы, связанные с такими мутациями, чаще всего рецессивны. Исключения составляют случаи, когда организм гаплоиден или когда сниженной дозы нормального продукта гена недостаточно для нормального фенотипа (это называется гаплоинсуффициенцией). Синдром Гительмана и муковисцидоз являются заболеваниями, вызванными мутациями с потерей функции. Мутации с приобретением функции, также называемые активирующими мутациями, изменяют генный продукт таким образом, что его эффект усиливается (усиленная активация) или даже заменяется другой, аномальной функцией. Когда создается новый аллель, гетерозигота, содержащая новый аллель и исходный аллель, будет экспрессировать новый аллель; генетически это определяет мутации как доминантные фенотипы. Некоторые морфы Мюллера соответствуют приобретению функции, включая гиперморф (повышенная экспрессия гена) и неоморф (новая функция). Доминантные негативные мутации (также называемые антиморфными мутациями) приводят к изменению генного продукта, который действует антагонистически по отношению к аллелю дикого типа. Эти мутации обычно приводят к изменению молекулярной функции (часто неактивной) и характеризуются доминантным или полудоминантным фенотипом. У людей доминантные негативные мутации связаны с раком (например, мутации в генах p53, ATM, CEBPA и PPARgamma). Синдром Марфана вызван мутациями в гене FBN1, расположенном на хромосоме 15, который кодирует фибриллин 1, гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса. Синдром Марфана также является примером доминантной негативной мутации и гаплоинсуффициенции. Летальные мутации приводят к быстрой гибели организма во время развития и значительно сокращают продолжительность жизни развитых организмов. Болезнь Гентингтона является примером заболевания, вызванного доминантной летальной мутацией. Нулевые мутации, также известные как аморфные мутации, являются формой мутаций с потерей функции, которые полностью блокируют функцию гена. Мутация приводит к полной потере функции на фенотипическом уровне и отсутствию образования генного продукта. Атопический дерматит и синдром дерматита – распространенные заболевания, вызванные нулевой мутацией гена, активирующего филаггрин. Супрессорные мутации – это тип мутации, который приводит к тому, что двойная мутация проявляется нормально. При супрессорных мутациях фенотипическая активность другой мутации полностью подавляется, в результате чего двойная мутация выглядит нормальной. Существует два типа супрессорных мутаций: внутригенные и внегенные. Внутригенные мутации происходят в гене, где возникает первая мутация, в то время как внегенные мутации происходят в гене, который взаимодействует с продуктом первой мутации. Болезнь Альцгеймера является распространенным заболеванием, возникающим в результате такого типа мутации. Неоморфные мутации являются частью мутаций с приобретением функции и характеризуются контролем синтеза нового белкового продукта. Новый синтезированный ген обычно содержит новую экспрессию гена или молекулярную функцию. Результатом неоморфной мутации является полное изменение функции гена, в котором произошла мутация. Обратная мутация или реверсия – это точечная мутация, которая восстанавливает исходную последовательность и, следовательно, исходный фенотип.

A mutation becomes an effect on function mutation when the exactitude of functions between a mutated protein and its direct interactor undergoes change. The interactors can be other proteins, molecules, nucleic acids, etc. There are many mutations that fall under the category of by effect on function, but depending on the specificity of the change the mutations listed below will occur. Loss of function mutations, also called inactivating mutations, result in the gene product having less or no function (being partially or wholly inactivated). When the allele has a complete loss of function (null allele), it is often called an amorph or amorphic mutation in Muller's morphs schema. Phenotypes associated with such mutations are most often recessive. Exceptions are when the organism is haploid, or when the reduced dosage of a normal gene product is not enough for a normal phenotype (this is called haploinsufficiency). A disease that is caused by a loss of function mutation is Gitelman syndrome and cystic fibrosis. Gain of function mutations also called activating mutations, change the gene product such that its effect gets stronger (enhanced activation) or even is superseded by a different and abnormal function. When the new allele is created, a heterozygote containing the newly created allele as well as the original will express the new allele; genetically this defines the mutations as dominant phenotypes. Several of Muller's morphs correspond to the gain of function, including hypermorph (increased gene expression) and neomorph (novel function). Dominant negative mutations (also called anti morphic mutations) have an altered gene product that acts antagonistically to the wild type allele. These mutations usually result in an altered molecular function (often inactive) and are characterized by a dominant or semi dominant phenotype. In humans, dominant negative mutations have been implicated in cancer (e. g., mutations in genes p53, ATM, CEBPA, and PPARgamma). Marfan syndrome is caused by mutations in the FBN1 gene, located on chromosome 15, which encodes fibrillin 1, a glycoprotein component of the extracellular matrix. Marfan syndrome is also an example of dominant negative mutation and haploinsufficiency. Lethal mutations result in rapid organismal death when occurring during development and cause significant reductions of life expectancy for developed organisms. An example of a disease that is caused by a dominant lethal mutation is Huntington's disease. Null mutations, also known as Amorphic mutations, are a form of loss of function mutations that completely prohibit the gene's function. The mutation leads to a complete loss of operation at the phenotypic level, also causing no gene product to be formed. Atopic eczema and dermatitis syndrome are common diseases caused by a null mutation of the gene that activates filaggrin. Suppressor mutations are a type of mutation that causes the double mutation to appear normally. In suppressor mutations the phenotypic activity of a different mutation is completely suppressed, thus causing the double mutation to look normal. There are two types of suppressor mutations, there are intragenic and extragenic suppressor mutations. Intragenic mutations occur in the gene where the first mutation occurs, while extragenic mutations occur in the gene that interacts with the product of the first mutation. A common disease that results from this type of mutation is Alzheimer's disease. Neomorphic mutations are a part of the gain of function mutations and are characterized by the control of new protein product synthesis. The newly synthesized gene normally contains a novel gene expression or molecular function. The result of the neomorphic mutation is the gene where the mutation occurs has a complete change in function. A back mutation or reversion is a point mutation that restores the original sequence and hence the original phenotype.

Распределение эффектов физической подготовки (DFE)

Были предприняты попытки вывести распределение эффектов приспособленности (DFE) с использованием экспериментов по мутагенезу и теоретических моделей, применяемых к данным о молекулярных последовательностях. DFE, используемое для определения относительного числа различных типов мутаций (т. е. сильно вредных, почти нейтральных или полезных), имеет отношение ко многим эволюционным вопросам, таким как поддержание генетического разнообразия, скорость геномного распада, поддержание аллогенного полового размножения в отличие от инбридинга и эволюция пола и генетической рекомбинации. DFE также можно отслеживать, отслеживая асимметрию распределения мутаций с предположительно серьезными эффектами по сравнению с распределением мутаций с предположительно слабыми или отсутствующими эффектами. В целом, DFE играет важную роль в прогнозировании эволюционной динамики. Для изучения DFE использовались различные подходы, включая теоретические, экспериментальные и аналитические методы. Эксперимент по мутагенезу: Прямой метод исследования DFE заключается в индуцировании мутаций и последующем измерении эффектов мутационной приспособленности, что уже было сделано на вирусах, бактериях, дрожжах и дрозофилах. Например, большинство исследований DFE на вирусах использовали направленный мутагенез для создания точечных мутаций и измерения относительной приспособленности каждого мутанта. В Escherichia coli одно исследование использовало транспозонный мутагенез для прямого измерения приспособленности случайной вставки производного Tn10. Для дрожжей был разработан комбинированный подход мутагенеза и глубокого секвенирования для создания высококачественных систематических мутантных библиотек и измерения приспособленности в высокопроизводительном режиме. Однако, учитывая, что многие мутации имеют эффекты, слишком малые для обнаружения, и что эксперименты по мутагенезу могут обнаруживать только мутации умеренно большого эффекта, анализ последовательностей ДНК может предоставить ценную информацию об этих мутациях. [[Файл:DFE в VSV.png|thumb|right|360px|Распределение эффектов приспособленности (DFE) мутаций в вирусе везикулярного стоматита. В этом эксперименте случайные мутации были введены в вирус с помощью направленного мутагенеза, и приспособленность каждого мутанта была сравнена с приспособленностью исходного типа. Приспособленность, равная нулю, меньше единицы, единице, больше единицы, соответственно, указывает на то, что мутации летальны, вредны, нейтральны и полезны. Изучая различия в последовательностях ДНК внутри и между видами, мы можем сделать выводы о различных характеристиках DFE для нейтральных, вредных и полезных мутаций. Более поздняя предложенная Хироси Акаси бимодальная модель для DFE, с модами, центрированными вокруг сильно вредных и нейтральных мутаций. Обе теории согласны с тем, что подавляющее большинство новых мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации редки, что подтверждается экспериментальными результатами. Одним из примеров является исследование DFE случайных мутаций в вирусе везикулярного стоматита. Как и нейтральные мутации, слабо отобранные полезные мутации могут быть потеряны из-за случайного генетического дрейфа, но сильно отобранные полезные мутации с большей вероятностью будут зафиксированы. Знание DFE полезных мутаций может привести к повышению способности предсказывать эволюционную динамику. Теоретические работы по DFE для полезных мутаций были выполнены Джоном Х. Гиллеспи и Х. Алленом Орром. Они предположили, что распределение для полезных мутаций должно быть экспоненциальным в широком диапазоне условий, что, в целом, было подтверждено экспериментальными исследованиями, по крайней мере, для сильно отобранных полезных мутаций. В целом принято считать, что большинство мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации редки; однако, пропорция типов мутаций варьируется между видами. Это указывает на два важных момента: во-первых, пропорция эффективно нейтральных мутаций, вероятно, будет варьироваться между видами, что является следствием зависимости от эффективного размера популяции; во-вторых, средний эффект вредных мутаций существенно варьируется между видами. Это включает клетки вне специализированной репродуктивной группы и которые обычно не передаются потомству. Диплоидные организмы (например, люди) содержат две копии каждого гена — отцовский и материнский аллель. В зависимости от того, произошла ли мутация на каждой хромосоме, мы можем классифицировать мутации на три типа. Дикий тип или гомозиготный немутировавший организм — это организм, в котором ни один из аллелей не мутировал. Гетерозиготная мутация — это мутация только одного аллеля. Гомозиготная мутация — это идентичная мутация обоих, отцовского и материнского аллелей. Составные гетерозиготные мутации или генетический комплекс состоят из двух различных мутаций в отцовском и материнском аллелях.

Attempts have been made to infer the distribution of fitness effects (DFE) using mutagenesis experiments and theoretical models applied to molecular sequence data. DFE, as used to determine the relative abundance of different types of mutations (i. e., strongly deleterious, nearly neutral or advantageous), is relevant to many evolutionary questions, such as the maintenance of genetic variation, the rate of genomic decay, the maintenance of outcrossing sexual reproduction as opposed to inbreeding and the evolution of sex and genetic recombination. DFE can also be tracked by tracking the skewness of the distribution of mutations with putatively severe effects as compared to the distribution of mutations with putatively mild or absent effect. In summary, the DFE plays an important role in predicting evolutionary dynamics. A variety of approaches have been used to study the DFE, including theoretical, experimental and analytical methods. Mutagenesis experiment: The direct method to investigate the DFE is to induce mutations and then measure the mutational fitness effects, which has already been done in viruses, bacteria, yeast, and Drosophila. For example, most studies of the DFE in viruses used site directed mutagenesis to create point mutations and measure relative fitness of each mutant. In Escherichia coli, one study used transposon mutagenesis to directly measure the fitness of a random insertion of a derivative of Tn10. In yeast, a combined mutagenesis and deep sequencing approach has been developed to generate high quality systematic mutant libraries and measure fitness in high throughput. However, given that many mutations have effects too small to be detected and that mutagenesis experiments can detect only mutations of moderately large effect; DNA sequence analysis can provide valuable information about these mutations. [[File:DFE in VSV. png|thumb|right|360px|The distribution of fitness effects (DFE) of mutations in vesicular stomatitis virus. In this experiment, random mutations were introduced into the virus by site directed mutagenesis, and the fitness of each mutant was compared with the ancestral type. A fitness of zero, less than one, one, more than one, respectively, indicates that mutations are lethal, deleterious, neutral, and advantageous. By examining DNA sequence differences within and between species, we are able to infer various characteristics of the DFE for neutral, deleterious and advantageous mutations. A later proposal by Hiroshi Akashi proposed a bimodal model for the DFE, with modes centered around highly deleterious and neutral mutations. Both theories agree that the vast majority of novel mutations are neutral or deleterious and that advantageous mutations are rare, which has been supported by experimental results. One example is a study done on the DFE of random mutations in vesicular stomatitis virus. Like neutral mutations, weakly selected advantageous mutations can be lost due to random genetic drift, but strongly selected advantageous mutations are more likely to be fixed. Knowing the DFE of advantageous mutations may lead to increased ability to predict the evolutionary dynamics. Theoretical work on the DFE for advantageous mutations has been done by John H. Gillespie and H. Allen Orr. They proposed that the distribution for advantageous mutations should be exponential under a wide range of conditions, which, in general, has been supported by experimental studies, at least for strongly selected advantageous mutations. In general, it is accepted that the majority of mutations are neutral or deleterious, with advantageous mutations being rare; however, the proportion of types of mutations varies between species. This indicates two important points: first, the proportion of effectively neutral mutations is likely to vary between species, resulting from dependence on effective population size; second, the average effect of deleterious mutations varies dramatically between species. which involve cells outside the dedicated reproductive group and which are not usually transmitted to descendants. Diploid organisms (e. g., humans) contain two copies of each gene—a paternal and a maternal allele. Based on the occurrence of mutation on each chromosome, we may classify mutations into three types. A wild type or homozygous non mutated organism is one in which neither allele is mutated. A heterozygous mutation is a mutation of only one allele. A homozygous mutation is an identical mutation of both the paternal and maternal alleles. Compound heterozygous mutations or a genetic compound consists of two different mutations in the paternal and maternal alleles.

Мутация зародышевой линии

Мутация зародышевой линии в репродуктивных клетках организма приводит к возникновению конституциональной мутации у потомства, то есть мутации, присутствующей во всех клетках. Конституциональная мутация может также возникнуть вскоре после оплодотворения или унаследоваться от предыдущей конституциональной мутации у родителя. Мутация зародышевой линии может передаваться последующим поколениям организмов. Разграничение между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями важно для животных, имеющих выделенную зародышевую линию для производства репродуктивных клеток. Однако это разграничение мало полезно для понимания последствий мутаций у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия. Это различие также стирается у животных, размножающихся бесполым путем, например, почкованием, поскольку клетки, дающие начало дочерним организмам, также формируют зародышевую линию этого организма. Новая мутация зародышевой линии, не унаследованная ни от одного из родителей, называется de novo мутацией.

Соматическая мутация

Изменение генетической структуры, которое не наследуется от родителя и не передается потомству, называется соматической мутацией. У растений некоторые соматические мутации могут размножаться без образования семян, например, с помощью прививки и черенков. Эти мутации привели к появлению новых сортов фруктов, таких как яблоко "Delicious" и апельсин "Washington" navel. Соматические клетки человека и мыши имеют скорость мутаций более чем в десять раз превышающую скорость мутаций зародышевой линии для обоих видов; у мышей скорость как соматических, так и зародышевых мутаций на одно деление клетки выше, чем у человека. Расхождение в скорости мутаций между зародышевой линией и соматическими тканями, вероятно, отражает большую важность поддержания целостности генома в зародышевой линии, чем в соматических тканях.

Специальные классы

Условная мутация – это мутация, проявляющая фенотип дикого типа (или менее выраженный) при определенных "разрешающих" условиях окружающей среды и мутантный фенотип при определенных "ограничивающих" условиях. Например, мутация, чувствительная к температуре, может вызывать гибель клеток при высокой температуре (ограничивающее условие), но не оказывать вредного воздействия при более низкой температуре (разрешающее условие). Эти мутации являются неавтономными, поскольку их проявление зависит от наличия определенных условий, в отличие от других мутаций, проявляющихся автономно. Разрешающими условиями могут быть температура, определенные химические вещества, свет. Условные мутации находят применение в исследованиях, поскольку позволяют контролировать экспрессию генов. Это особенно полезно при изучении заболеваний у взрослых, позволяя экспрессию после определенного периода роста, тем самым устраняя неблагоприятный эффект экспрессии гена, наблюдаемый на стадиях развития в модельных организмах. Условные мутации также могут использоваться в генетических исследованиях, связанных со старением, поскольку экспрессию можно изменить после определенного периода жизни организма. Данные принципы должны использоваться исследователями и центрами ДНК-диагностики для создания однозначных описаний мутаций. В принципе, эта номенклатура может также применяться для описания мутаций в других организмах. Номенклатура определяет тип мутации и изменения в нуклеотидах или аминокислотах. Замена нуклеотида (например, 76A>T) – число указывает позицию нуклеотида от 5'-конца; первая буква обозначает нуклеотид дикого типа, а вторая – нуклеотид, заменивший дикий тип. В приведенном примере аденин в 76-й позиции был заменен тимином. Если возникает необходимость различать мутации в геномной ДНК, митохондриальной ДНК и РНК, используется простая условность. Например, если 100-й нуклеотид последовательности мутировал с G на C, то это будет записано как g.100G>C, если мутация произошла в геномной ДНК, m.100G>C, если мутация произошла в митохондриальной ДНК, или r.100g>c, если мутация произошла в РНК. Обратите внимание, что для мутаций в РНК код нуклеотида записывается строчными буквами. Замена аминокислоты (например, D111E) – первая буква – это однобуквенный код аминокислоты дикого типа, число – позиция аминокислоты от N-конца, а вторая буква – однобуквенный код аминокислоты, присутствующей в мутации. Бессмысленные мутации обозначаются X для второй аминокислоты (например, D111X). Делеция аминокислоты (например, ΔF508) – греческая буква Δ (дельта) указывает на делецию. Буква обозначает аминокислоту, присутствующую в диком типе, а число – позицию от N-конца аминокислоты, если бы она присутствовала в диком типе.

Conditional mutation is a mutation that has wild type (or less severe) phenotype under certain "permissive" environmental conditions and a mutant phenotype under certain "restrictive" conditions. For example, a temperature sensitive mutation can cause cell death at high temperature (restrictive condition), but might have no deleterious consequences at a lower temperature (permissive condition). These mutations are non autonomous, as their manifestation depends upon presence of certain conditions, as opposed to other mutations which appear autonomously. The permissive conditions may be temperature, certain chemicals, light Conditional mutations have applications in research as they allow control over gene expression. This is especially useful studying diseases in adults by allowing expression after a certain period of growth, thus eliminating the deleterious effect of gene expression seen during stages of development in model organisms. Conditional mutations may also be used in genetic studies associated with ageing, as the expression can be changed after a certain time period in the organism's lifespan. which should be used by researchers and DNA diagnostic centers to generate unambiguous mutation descriptions. In principle, this nomenclature can also be used to describe mutations in other organisms. The nomenclature specifies the type of mutation and base or amino acid changes. Nucleotide substitution (e. g., 76A>T) – The number is the position of the nucleotide from the 5' end; the first letter represents the wild type nucleotide, and the second letter represents the nucleotide that replaced the wild type. In the given example, the adenine at the 76th position was replaced by a thymine. If it becomes necessary to differentiate between mutations in genomic DNA, mitochondrial DNA, and RNA, a simple convention is used. For example, if the 100th base of a nucleotide sequence mutated from G to C, then it would be written as g.100G>C if the mutation occurred in genomic DNA, m.100G>C if the mutation occurred in mitochondrial DNA, or r.100g>c if the mutation occurred in RNA. Note that, for mutations in RNA, the nucleotide code is written in lower case. Amino acid substitution (e. g., D111E) – The first letter is the one letter code of the wild type amino acid, the number is the position of the amino acid from the N terminus, and the second letter is the one letter code of the amino acid present in the mutation. Nonsense mutations are represented with an X for the second amino acid (e. g. D111X). Amino acid deletion (e. g., ΔF508) – The Greek letter Δ (delta) indicates a deletion. The letter refers to the amino acid present in the wild type and the number is the position from the N terminus of the amino acid were it to be present as in the wild type.

Уровень мутаций

Скорость мутаций существенно варьируется у разных видов, а эволюционные силы, определяющие мутации, остаются предметом активных исследований. У человека частота мутаций составляет примерно 50–90 de novo мутаций на геном в поколение, то есть каждый человек накапливает около 50–90 новых мутаций, отсутствовавших у его родителей. Это число было установлено путем секвенирования тысяч человеческих трио – двух родителей и как минимум одного ребенка. Геномы РНК-вирусов основаны на РНК, а не на ДНК. Геном РНК-вируса может быть двухцепочечным (как в ДНК) или одноцепочечным. У некоторых из этих вирусов (например, одноцепочечного вируса иммунодефицита человека) репликация происходит быстро, и отсутствуют механизмы проверки точности генома. Этот подверженный ошибкам процесс часто приводит к мутациям. Скорость de novo мутаций, как зародышевых, так и соматических, варьирует у разных организмов. Даже особи одного вида могут проявлять различные скорости мутаций. В целом, частота de novo мутаций ниже, чем частота унаследованных мутаций, что относит их к редким формам генетической вариации. Многие наблюдения за частотой de novo мутаций выявили корреляцию между более высокой частотой мутаций и возрастом отца. У половозрелых организмов сравнительно более высокая частота делений клеток в зародышевой линии сперматозоидов родителя позволяет предположить, что частоту de novo мутаций можно отследить на общей основе. Частота ошибок в процессе репликации ДНК во время гаметогенеза, особенно усиливающаяся при быстром производстве сперматозоидов, может создавать больше возможностей для нерегулируемой репликации de novo мутаций, минуя механизмы восстановления ДНК. Это утверждение объединяет наблюдаемые эффекты повышенной вероятности мутации при быстром сперматогенезе с короткими интервалами между клеточными делениями, которые ограничивают эффективность механизмов восстановления. Частота de novo мутаций, влияющих на организм в процессе его развития, также может возрастать под воздействием определенных факторов окружающей среды. Например, определенная интенсивность воздействия радиоактивных элементов может повреждать геном организма, повышая скорость мутаций. У человека развитие рака кожи в течение жизни индуцируется чрезмерным воздействием УФ-излучения, вызывающего мутации в геноме клеток кожи.

Mutation rates vary substantially across species, and the evolutionary forces that generally determine mutation are the subject of ongoing investigation. In humans, the mutation rate is about 50–90 de novo mutations per genome per generation, that is, each human accumulates about 50–90 novel mutations that were not present in his or her parents. This number has been established by sequencing thousands of human trios, that is, two parents and at least one child. The genomes of RNA viruses are based on RNA rather than DNA. The RNA viral genome can be double stranded (as in DNA) or single stranded. In some of these viruses (such as the single stranded human immunodeficiency virus), replication occurs quickly, and there are no mechanisms to check the genome for accuracy. This error prone process often results in mutations. The rate of de novo mutations, whether germline or somatic, vary among organisms. Individuals within the same species can even express varying rates of mutation. Overall, rates of de novo mutations are low compared to those of inherited mutations, which categorizes them as rare forms of genetic variation. Many observations of de novo mutation rates have associated higher rates of mutation correlated to paternal age. In sexually reproducing organisms, the comparatively higher frequency of cell divisions in the parental sperm donor germline drive conclusions that rates of de novo mutation can be tracked along a common basis. The frequency of error during the DNA replication process of gametogenesis, especially amplified in the rapid production of sperm cells, can promote more opportunities for de novo mutations to replicate unregulated by DNA repair machinery. This claim combines the observed effects of increased probability for mutation in rapid spermatogenesis with short periods of time between cellular divisions that limit the efficiency of repair machinery. Rates of de novo mutations that affect an organism during its development can also increase with certain environmental factors. For example, certain intensities of exposure to radioactive elements can inflict damage to an organism's genome, heightening rates of mutation. In humans, the appearance of skin cancer during one's lifetime is induced by overexposure to UV radiation that causes mutations in the cellular and skin genome.

Случайность мутаций

Существует широко распространенное предположение, что мутации являются (полностью) "случайными" в отношении их последствий (с точки зрения вероятности). Это оказалось неверным, поскольку частота мутаций может варьироваться в разных регионах генома, при этом такие искажения в процессах репарации ДНК и мутагенеза связаны с различными факторами. Например, Монро и его коллеги продемонстрировали, что у исследуемого растения (Arabidopsis thaliana) более важные гены мутируют реже, чем менее важные. Они показали, что мутация "неслучайна и выгодна для растения". Кроме того, предыдущие эксперименты, обычно используемые для демонстрации случайности мутаций в отношении приспособленности (такие как тест флуктуаций и репликация), показали, что они поддерживают лишь более слабое утверждение о том, что эти мутации случайны в отношении внешних селективных ограничений, а не приспособленности в целом.

Причинность заболевания

Изменения в ДНК, вызванные мутацией в кодирующей области ДНК, могут приводить к ошибкам в аминокислотной последовательности белка, что может привести к образованию частично или полностью нефункциональных белков. Для правильного функционирования каждой клетке необходимы тысячи белков, работающих в нужном месте и в нужное время. Когда мутация изменяет белок, играющий критически важную роль в организме, это может привести к развитию заболевания. Одно исследование, сравнивающее гены различных видов дрозофилы, предполагает, что если мутация и изменяет белок, то, скорее всего, это изменение будет вредным: по оценкам, 70 процентов полиморфизмов аминокислот оказывают негативное воздействие, а остальные либо нейтральны, либо обладают слабой полезностью.

Наследственные заболевания

Если мутация присутствует в зародышевой клетке, она может привести к появлению потомства, в котором мутация содержится во всех клетках организма. Это характерно для наследственных заболеваний. В частности, если в зародышевой клетке обнаружена мутация в гене, отвечающем за репарацию ДНК, у людей, несущих такие мутации зародышевой линии, может повыситься риск развития рака. Список из 34 таких мутаций зародышевой линии приведен в статье "Дефицит репарации ДНК". Примером является альбинизм – мутация в гене OCA1 или OCA2. Люди с этим заболеванием более подвержены различным видам рака, другим расстройствам и имеют нарушения зрения. Повреждение ДНК может вызвать ошибку при репликации, а эта ошибка репликации может привести к мутации гена, которая, в свою очередь, может вызвать генетическое заболевание. Повреждения ДНК восстанавливаются системой репарации ДНК клетки. Каждая клетка имеет несколько путей, посредством которых ферменты распознают и устраняют повреждения ДНК. Поскольку ДНК может быть повреждена различными способами, процесс репарации ДНК является важным механизмом защиты организма от заболеваний. После того, как повреждение ДНК привело к мутации, эту мутацию уже невозможно исправить.

Роль в канцерогенезе

С другой стороны, мутация может произойти в соматической клетке организма. Такие мутации будут присутствовать во всех потомках этой клетки внутри одного и того же организма. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является одной из причин злокачественной трансформации – перехода от нормальной клетки к раковой. Клетки с гетерозиготными мутациями, приводящими к потере функции (одна функциональная копия гена и одна мутировавшая копия), могут функционировать нормально за счет неповрежденной копии, пока эта копия не будет спонтанно мутирована в соматических клетках. Такие мутации часто возникают в живых организмах, однако их частоту трудно измерить. Измерение этой частоты важно для прогнозирования скорости развития рака у людей. Точечные мутации могут возникать в результате спонтанных мутаций, происходящих во время репликации ДНК. Скорость мутаций может возрастать под воздействием мутагенов. Мутагены могут быть физическими, такими как излучение ультрафиолетовых лучей, рентгеновских лучей или экстремальное тепло, или химическими (молекулы, вызывающие неправильное спаривание оснований или нарушение спиральной структуры ДНК). Мутагены, связанные с раком, часто изучаются для понимания механизмов развития рака и его профилактики.

Полезные мутации

Хотя мутации, вызывающие изменения в последовательности белков, могут быть вредными для организма, в некоторых случаях эффект может оказаться положительным в определенной среде. В этом случае мутация может позволить мутировавшему организму лучше переносить определенные экологические стрессы, чем организмам дикого типа, или быстрее размножаться. В таких случаях мутация будет иметь тенденцию к увеличению частоты в популяции посредством естественного отбора. Примеры включают следующее:

Although mutations that cause changes in protein sequences can be harmful to an organism, on occasions the effect may be positive in a given environment. In this case, the mutation may enable the mutant organism to withstand particular environmental stresses better than wild type organisms, or reproduce more quickly. In these cases a mutation will tend to become more common in a population through natural selection. Examples include the following:

HIV resistance: a specific 32 base pair deletion in human CCR5 (CCR5 Δ32) confers HIV resistance to homozygotes and delays AIDS onset in heterozygotes. One possible explanation of the etiology of the relatively high frequency of CCR5 Δ32 in the European population is that it conferred resistance to the bubonic plague in mid 14th century Europe. People with this mutation were more likely to survive infection; thus its frequency in the population increased. This theory could explain why this mutation is not found in Southern Africa, which remained untouched by bubonic plague. A newer theory suggests that the selective pressure on the CCR5 Delta 32 mutation was caused by smallpox instead of the bubonic plague. Malaria resistance: An example of a harmful mutation is sickle cell disease, a blood disorder in which the body produces an abnormal type of the oxygen carrying substance hemoglobin in the red blood cells. One third of all indigenous inhabitants of Sub Saharan Africa carry the allele, because, in areas where malaria is common, there is a survival value in carrying only a single sickle cell allele (sickle cell trait). Those with only one of the two alleles of the sickle cell disease are more resistant to malaria, since the infestation of the malaria Plasmodium is halted by the sickling of the cells that it infests. Antibiotic resistance: Practically all bacteria develop antibiotic resistance when exposed to antibiotics. In fact, bacterial populations already have such mutations that get selected under antibiotic selection. Obviously, such mutations are only beneficial for the bacteria but not for those infected. Lactase persistence. A mutation allowed humans to express the enzyme lactase after they are naturally weaned from breast milk, allowing adults to digest lactose, which is likely one of the most beneficial mutations in recent human evolution.

Устойчивость к ВИЧ: специфическая делеция в 32 пары оснований в человеческом CCR5 (CCR5 Δ32) обеспечивает устойчивость к ВИЧ гомозиготам и задерживает наступление СПИДа у гетерозигот. Одно из возможных объяснений относительно высокой частоты CCR5 Δ32 в европейской популяции заключается в том, что она обеспечивала устойчивость к бубонной чуме в Европе в середине XIV века. Люди с этой мутацией имели больше шансов выжить после заражения; таким образом, ее частота в популяции возросла. Эта теория может объяснить, почему эта мутация не встречается в Южной Африке, которая осталась не затронутой бубонной чумой. Более новая теория предполагает, что селективное давление на мутацию CCR5 Delta 32 было вызвано оспой, а не бубонной чумой.

Устойчивость к малярии: Примером вредной мутации является серповидноклеточная анемия, заболевание крови, при котором организм производит аномальный тип гемоглобина – белка, переносящего кислород в красных кровяных клетках. Около трети коренных жителей Африки к югу от Сахары являются носителями этого аллеля, поскольку в районах, где распространена малярия, выгода от наличия только одного аллеля серповидноклеточной анемии (серповидноклеточного признака) заключается в повышении выживаемости. Люди, имеющие только один из двух аллелей серповидноклеточной анемии, более устойчивы к малярии, поскольку инвазия малярийного плазмодия останавливается из-за серповидной формы зараженных клеток.

Устойчивость к антибиотикам: Практически все бактерии развивают устойчивость к антибиотикам при их воздействии. Фактически, в бактериальных популяциях уже существуют такие мутации, которые отбираются при антибиотиковой селекции. Очевидно, что такие мутации полезны только для бактерий, но не для инфицированных.

Устойчивость лактазы: Мутация позволила людям продолжать вырабатывать фермент лактазу после естественного отлучения от грудного молока, что дало возможность взрослым переваривать лактозу и, вероятно, является одной из наиболее благоприятных мутаций в недавней эволюции человека.

Мутации приона

Прионы – это белки и не содержат генетического материала. Однако, было показано, что репликация прионов подвержена мутациям и естественному отбору, подобно другим формам репликации. Ген PRNP кодирует основной прионный белок PrP и может мутировать, что приводит к образованию прионов, вызывающих заболевания.

Роль в эволюции

Вводя новые генетические признаки в популяцию организмов, de novo мутации играют критическую роль в совокупности факторов эволюционных изменений. Однако вклад генетического разнообразия, возникающего в результате мутаций, часто рассматривается как относительно "слабый" эволюционный фактор.

Компенсированные патогенные отклонения

Компенсированные патогенные отклонения – это аминокислотные остатки в последовательности белка, которые являются патогенными в одном виде, но соответствуют остаткам дикого типа в функционально эквивалентном белке другого вида. Хотя аминокислотный остаток патогенен в первом виде, во втором виде он таковым не является, поскольку его патогенность компенсируется одной или несколькими аминокислотными заменами во втором виде. Компенсаторная мутация может происходить в том же белке или в другом белке, с которым он взаимодействует. Важно понимать влияние компенсаторных мутаций в контексте зафиксированных вредных мутаций, поскольку фиксация приводит к снижению приспособленности популяции. Эффективный размер популяции относится к популяции, способной к размножению. Увеличение этого размера популяции связано с уменьшением генетического разнообразия. Структура молекул РНК эволюционно сохранена. Следовательно, любая мутация, изменяющая стабильную структуру молекул РНК, должна компенсироваться другими компенсаторными мутациями. В контексте РНК последовательность РНК можно рассматривать как «генотип», а структуру РНК – как ее «фенотип». Поскольку РНК имеют относительно более простой состав, чем белки, структуру молекул РНК можно вычислительно предсказать с высокой точностью. Благодаря этому удобству компенсаторные мутации изучались в компьютерных симуляциях с использованием алгоритмов сворачивания РНК.

Эволюционный механизм компенсации

Компенсационные мутации могут быть объяснены генетическим явлением эпистазиса, при котором фенотипический эффект одной мутации зависит от мутации в других локусах. Хотя эпистаз первоначально был сформулирован в контексте взаимодействия между различными генами, внутригенный эпистаз также изучался в последнее время. Существование компенсированных патогенных отклонений может быть объяснено “эпистазом знака”, при котором эффекты вредной мутации могут быть компенсированы наличием эпистатической мутации в другом локусе. Для данного белка можно рассматривать вредную мутацию (D) и компенсаторную мутацию (C), где C может находиться в том же белке, что и D, или в другом взаимодействующем белке в зависимости от контекста. Собственный эффект C может быть нейтральным или несколько вредным, что позволяет ему все еще существовать в популяции, в то время как эффект D вреден настолько, что он не может существовать в популяции. Однако, когда C и D присутствуют одновременно, комбинированный эффект приспособленности становится нейтральным или положительным. В первой гипотезе P – патогенная аминокислотная мутация, а C – нейтральная компенсаторная мутация. Результаты показывают, что структурные ограничения и положение в структуре белка определяют, произойдут ли компенсированные мутации. Исследователи изучили исход обмена дивергентными аминокислотами между двумя ортологичными белками изопропилмалатодегидрогеназы (IMDH). Они заменили 168 аминокислот в Escherichia coli IMDH, которые являются остатками дикого типа в IMDH Pseudomonas aeruginosa. Они обнаружили, что более трети этих замен нарушили ферментативную активность IMDH в генетическом фоне Escherichia coli. Это продемонстрировало, что идентичные состояния аминокислот могут приводить к различным фенотипическим состояниям в зависимости от генетического фона. Корриган и др. (2011) показали, как Staphylococcus aureus мог нормально расти без присутствия липотейхоевой кислоты благодаря компенсаторным мутациям. Результаты секвенирования всего генома показали, что при нарушении циклический ди-АМФ фосфодиэстеразы (GdpP) в этой бактерии она компенсировала исчезновение полимера клеточной стенки, что привело к нормальному росту клеток. Предыдущие исследования Gagneux и др. (2006) показали, что лабораторно выращенные штаммы M. tuberculosis с устойчивостью к рифампицину имеют пониженную приспособленность, однако устойчивые к лекарственным препаратам клинические штаммы этой патогенной бактерии не имеют пониженной приспособленности. Комас и др. (2012) использовали сравнения целого генома между клиническими штаммами и лабораторными мутантами для определения роли и вклада компенсаторных мутаций в устойчивость к рифампицину. Результаты, полученные в ходе этого исследования, демонстрируют, что лекарственная устойчивость связана с бактериальной приспособленностью, поскольку более высокие затраты на приспособленность связаны с большим количеством ошибок транскрипции. Были собраны данные о генотипе нуклеопротеина гриппа из разных временных точек и упорядочены во времени в соответствии с их происхождением. Затем они выделили 39 аминокислотных замен, которые произошли в разных временных точках, и заменили их в генетическом фоне, который приближался к генотипу предка. Они обнаружили, что 3 из 39 замен значительно снизили приспособленность предкового фона. Компенсаторные мутации – это новые мутации, которые возникают и оказывают положительное или нейтральное влияние на приспособленность популяции. Предыдущие исследования показали, что популяции могут компенсировать вредные мутации. Burch и Chao проверили геометрическую модель адаптивной эволюции Фишера, проверив, развивается ли бактериофаг φ6 небольшими шагами. Их результаты показали, что приспособленность бактериофага φ6 быстро снижалась и восстанавливалась небольшими шагами. Эти мутации замещения влияют на приспособленность вирусных нуклеопротеинов, однако компенсаторные ко-мутации препятствуют снижению приспособленности и помогают вирусу избежать распознавания CTL. Типичный геном человека также содержит от 40 000 до 200 000 редких вариантов, наблюдаемых менее чем у 0,5% населения, которые могли возникнуть только из-за хотя бы одной de novo мутации зародышевой линии в истории эволюции человека. Мутации de novo также были исследованы как играющие решающую роль в сохранении генетических заболеваний у людей. Благодаря недавним достижениям в секвенировании нового поколения (NGS) все типы de novo мутаций в геноме могут быть непосредственно изучены, что позволяет получить ценную информацию о причинах как редких, так и распространенных генетических заболеваний. В настоящее время лучшая оценка средней частоты мутаций SNV в зародышевой линии человека составляет 1,18 x 10^8, что соответствует примерно 78 новым мутациям на поколение. Возможность проведения секвенирования всего генома родителей и потомства позволяет сравнивать частоту мутаций между поколениями, сужая круг возможных источников определенных генетических заболеваний.

Compensatory mutations can be explained by the genetic phenomenon epistasis whereby the phenotypic effect of one mutation is dependent upon mutation(s) at other loci. While epistasis was originally conceived in the context of interaction between different genes, intragenic epistasis has also been studied recently. Existence of compensated pathogenic deviations can be explained by 'sign epistasis', in which the effects of a deleterious mutation can be compensated by the presence of an epistatic mutation in another loci. For a given protein, a deleterious mutation (D) and a compensatory mutation (C) can be considered, where C can be in the same protein as D or in a different interacting protein depending on the context. The fitness effect of C itself could be neutral or somewhat deleterious such that it can still exist in the population, and the effect of D is deleterious to the extent that it cannot exist in the population. However, when C and D co occur together, the combined fitness effect becomes neutral or positive. In the first hypothesis P is a pathogenic amino acid mutation that and C is a neutral compensatory mutation. Results indicate that the structural constraints and the location in protein structure determine whether compensated mutations will occur. tested the outcome of swapping divergent amino acids between two orthologous proteins of isopropymalate dehydrogenase (IMDH). They substituted 168 amino acids in Escherichia coli IMDH that are wild type residues in IMDH Pseudomonas aeruginosa. They found that over one third of these substitutions compromised IMDH enzymatic activity in the Escherichia coli genetic background. This demonstrated that identical amino acid states can result in different phenotypic states depending on the genetic background. Corrigan et al. 2011 demonstrated how staphylococcus aureus was able to grow normally without the presence of lipoteichoic acid due to compensatory mutations. Whole genome sequencing results revealed that when Cyclic di AMP phosphodiesterase (GdpP) was disrupted in this bacterium, it compensated for the disappearance of the cell wall polymer, resulting in normal cell growth. Previous research from Gagneux et al. 2006 has found that laboratory grown M. tuberculosis strains with rifampicin resistance have reduced fitness, however drug resistant clinical strains of this pathogenic bacteria do not have reduced fitness. Comas et al. 2012 used whole genome comparisons between clinical strains and lab derived mutants to determine the role and contribution of compensatory mutations in drug resistance to rifampicin. Results obtained from this study demonstrate that drug resistance is linked to bacterial fitness as higher fitness costs are linked to greater transcription errors. collected obtained genotype data of influenza nucleoprotein from different timelines and temporally ordered them according to their time of origin. Then they isolated 39 amino acid substitutions that occurred in different timelines and substituted them in a genetic background that approximated the ancestral genotype. They found that 3 of the 39 substitutions significantly reduced the fitness of the ancestral background. Compensatory mutations are new mutations that arise and have a positive or neutral impact on a populations fitness. Previous research has shown that populations have can compensate detrimental mutations. Burch and Chao tested Fisher's geometric model of adaptive evolution by testing whether bacteriophage φ6 evolves by small steps. Their results showed that bacteriophage φ6 fitness declined rapidly and recovered in small steps This substitution mutations impacts the fitness of viral nucleoproteins, however compensatory co mutations impede fitness declines and aid the virus to avoid recognition from CTLs. The typical human genome also contains 40,000 to 200,000 rare variants observed in less than 0.5% of the population that can only have occurred from at least one de novo germline mutation in the history of human evolution. De novo mutations have also been researched as playing a crucial role in the persistence of genetic disease in humans. With recents advancements in next generation sequencing (NGS), all types of de novo mutations within the genome can be directly studied, the detection of which provides a magnitude of insight toward the causes of both rare and common genetic disorders. Currently, the best estimate of the average human germline SNV mutation rate is 1.18 x 10^ 8, with an approximate ~78 novel mutations per generation. The ability to conduct whole genome sequencing of parents and offspring allows for the comparison of mutation rates between generations, narrowing down the origin possibilities of certain genetic disorders.