Введение

Тип цитотоксического лимфоцита

Клетки-убийцы, также известные как NK-клетки или крупные гранулярные лимфоциты (LGL), являются типом цитотоксического лимфоцита, критически важным для врожденной иммунной системы. Они принадлежат к быстро расширяющемуся семейству известных врожденных лимфоидных клеток (ILC) и составляют 5–20% всех циркулирующих лимфоцитов у человека. Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических T-клеток в адаптивном иммунном ответе позвоночных. NK-клетки обеспечивают быстрый ответ на клетки, инфицированные вирусом, стрессированные клетки, опухолевые клетки и другие внутриклеточные патогены, основываясь на сигналах от нескольких активирующих и ингибирующих рецепторов. Большинство иммунных клеток обнаруживают антиген, представленный на молекулах главного комплекса гистосовместимости I (MHC I) на поверхности инфицированных клеток, но NK-клетки могут распознавать и уничтожать стрессированные клетки в отсутствие антител и MHC, что позволяет добиться гораздо более быстрой иммунной реакции. Они были названы "естественными убийцами" из-за представления о том, что им не требуется активация для уничтожения клеток, которым не хватает "собственных" маркеров MHC класса I. Эта роль особенно важна, поскольку вредные клетки, лишенные маркеров MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как T-лимфоциты. NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56+, CD3−). NK-клетки дифференцируются из общего врожденного лимфоидного прогенитора CD127+, который находится ниже по течению от общего лимфоидного прогенитора, из которого также происходят B- и T-лимфоциты. Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, миндалинах и тимусе, откуда затем попадают в кровообращение. NK-клетки отличаются от клеток-убийц T-клеток (NKT) фенотипически, по происхождению и соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток способствует активности NK-клеток путем секреции интерферона гамма. В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют рецепторы антигена T-клеток (TCR) или пан-T-маркер CD3 или поверхностные иммуноглобулиновые (Ig) рецепторы B-клеток, но обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у человека, NK1.1 или NK1.2 у мышей C57BL/6. Клеточный поверхностный маркер NKp46 в настоящее время является еще одним предпочтительным маркером NK-клеток, экспрессируемым как у человека, так и у нескольких штаммов мышей (включая мышей BALB/c) и у трех распространенных видов обезьян. Помимо врожденного иммунитета, как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важную функциональную роль в самотолерантности и поддержании активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе: многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко адаптироваться к непосредственной среде и формировать антиген-специфическую иммунологическую память, которая имеет основополагающее значение для реагирования на вторичные инфекции с тем же антигеном. Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунных ответах становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциальной терапии рака и терапии ВИЧ.

Ранняя история

В ранних экспериментах по изучению клеточного цитотоксического действия против опухолевых клеток-мишеней, как у пациентов с раком, так и на животных моделях, исследователи последовательно наблюдали то, что было названо «естественной» реактивностью; то есть, определенная популяция клеток, казалось, способна уничтожать опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации к ним. Первое опубликованное исследование, утверждавшее, что необработанные лимфоидные клетки способны обеспечивать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом в Медицинской школе Лидского университета в 1966 году, что привело к выводу о том, что «это явление, по-видимому, является проявлением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей». Другие исследователи также делали подобные наблюдения, но поскольку эти открытия противоречили общепринятой модели того времени, многие первоначально считали эти наблюдения артефактами. К 1973 году активность «естественного уничтожения» была установлена у широкого спектра видов, и была высказана гипотеза о существовании отдельного клеточного рода, обладающего этой способностью. Открытие того, что уникальный тип лимфоцитов отвечает за «естественную» или спонтанную цитотоксичность, было сделано в начале 1970-х годов аспирантом Рольфом Киесслингом и постдоком Хью Проссом на мышах, а также Хью Проссом и аспирантом Микаэлем Йондалом на людях. Работа с мышами и людьми проводилась под руководством профессоров Евы Кляйн и Ганса Вигцелла соответственно, из Каролинского института в Стокгольме. Исследования Киесслинга включали хорошо изученную способность Т-лимфоцитов атаковать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Йондал изучали цитотоксичность, опосредованную клетками, в нормальной человеческой крови и влияние удаления различных клеток, несущих рецепторы, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Херберман опубликовал аналогичные данные относительно уникальной природы эффекторной клетки мыши. Данные, полученные на людях, были в основном подтверждены West и соавторами с использованием аналогичных методов и той же линии эритролейкозных клеток-мишеней K562. K562 обладает высокой чувствительностью к лизису человеческими NK-клетками, и за прошедшие десятилетия анализ высвобождения 51Cr из K562 стал наиболее часто используемым методом для определения функциональной активности NK-клеток человека. Его почти повсеместное использование означает, что экспериментальные данные могут быть легко сопоставлены различными лабораториями по всему миру. С помощью центрифугирования с прерывистым градиентом плотности и, позднее, моноклональных антител, способность к естественному уничтожению была локализована в подмножестве крупных гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что крупные гранулярные лимфоциты, выделенные с помощью градиента плотности, отвечают за NK-активность у человека, была выполнена Тимоненом и Сакселой в 1980 году и стала первым случаем микроскопической визуализации NK-клеток, что стало важным прорывом в этой области.

Активирующие рецепторы

Ly49 (гомодимеры), относительно древние рецепторы семейства лектинов типа С, имеют мультигенное представление у мышей, в то время как у человека есть только один псевдогенный Ly49 – рецептор для классических (полиморфных) молекул MHC I. NCR (рецепторы естественной цитотоксичности), трансмембранные белки типа 1 из суперсемейства иммуноглобулинов, при стимуляции опосредуют NK-цитолиз и высвобождение IFNγ. Они связывают вирусные лиганды, такие как гемагглютинины и гемагглютининовые нейраминидазы, некоторые бактериальные лиганды и клеточные лиганды, связанные с ростом опухоли, такие как PCNA. CD16 (FcγIIIA) играет роль в антителозависимой клеточной цитотоксичности; в частности, они связываются с иммуноглобулином G. TLR (рецепторы, подобные Toll) – это рецепторы, принадлежащие к группе рецепторов распознавания паттернов (PRR), типичных для клеток врожденного иммунитета, но также экспрессирующихся на NK-клетках. Они распознают ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) и ДАМП (повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны) в качестве своих лигандов. Эти рецепторы имеют решающее значение для индукции иммунного ответа. Индукция TLR усиливает иммунный ответ, способствуя продукции воспалительных цитокинов и хемокинов и в конечном итоге приводя к активации эффекторных функций NK-клеток. Таким образом, NK-клетки непосредственно реагируют на присутствие патогенов в окружающей среде. Помимо TLR 10, NK-клетки экспрессируют все человеческие TLR, хотя и в разных количествах. NK-клетки экспрессируют высокие уровни TLR 1, умеренные уровни TLR 2, TLR 3, TLR 5 и TLR 6, низкие уровни TLR 4, TLR 8 и TLR 9 и очень низкие уровни TLR 7. TLR-рецепторы конститутивно экспрессируются, независимо от их состояния активации, и взаимодействуют с цитокинами и хемокинами при активации NK-клеток. Эти рецепторы экспрессируются внеклеточно на поверхности клетки или эндосомно – внутри эндосом. За исключением TLR 3 и TLR 4, все TLR передают сигнал через адапторный белок MyD88, что в конечном итоге приводит в основном к активации NF κB. TLR 3 передают сигнал через адапторный белок TRIF, а TLR 4 может переключаться между сигнализацией через MyD88 и TRIF соответственно. Индукция различных TLR приводит к различной активации функций NK-клеток.

Ингибиторные рецепторы

Иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-убийц (KIR) принадлежат к мультигенному семейству относительно недавно эволюционировавших рецепторов с Ig-подобным внеклеточным доменом. Они обнаружены у нечеловеческих приматов и являются основными рецепторами как для классических молекул MHC I (HLA A, HLA B, HLA C), так и для неклассической молекулы Mamu G (HLA G) у приматов. Некоторые KIR специфичны для определенных подтипов HLA. Большинство KIR являются ингибирующими и доминантными. Обычные клетки экспрессируют молекулы MHC класса I, поэтому распознаются рецепторами KIR, что приводит к ингибированию цитотоксичности NK-клеток.

Цитокиноиндуцированная активация NK и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

Цитокины играют ключевую роль в активации NK-клеток. Являясь молекулами стресса, выделяемыми клетками при вирусной инфекции, они сигнализируют NK-клеткам о присутствии вирусных патогенов в поражённой области. Цитокины, участвующие в активации NK-клеток, включают IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5. NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, продуцируемые макрофагами. Они способствуют сдерживанию вирусных инфекций, пока адаптивный иммунный ответ вырабатывает антиген-специфические цитотоксические Т-клетки, способные элиминировать инфекцию. NK-клетки контролируют вирусные инфекции, секретируя IFNγ и TNFα. IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα способствует прямому уничтожению опухолевых клеток NK-клетками. Пациенты с дефицитом NK-клеток оказываются крайне восприимчивы к начальным стадиям инфекции вирусами герпеса. [Необходима цитата]

Отсутствующая гипотеза "самости"

Для защиты организма от вирусов и других патогенов NK-клеткам необходимы механизмы, позволяющие определить, инфицирована клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущих исследований, но предполагается, что в этом задействовано распознавание состояния "измененного собственного". Для контроля своей цитотоксической активности NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов: активационными и ингибирующими, включая рецепторы, подобные иммуноглобулинам киллерных клеток. Большинство этих рецепторов не уникальны для NK-клеток и могут присутствовать в некоторых подмножествах Т-клеток. Ингибирующие рецепторы распознают аллели MHC I класса, что может объяснить, почему NK-клетки избирательно уничтожают клетки с низким уровнем молекул MHC I класса. Этот способ взаимодействия NK-клеток с клетками-мишенями известен как "распознавание отсутствия собственного", термин, введенный Класом Карре и его коллегами в конце 90-х годов. Молекулы MHC I класса являются основным механизмом, с помощью которого клетки представляют вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Распространенной эволюционной адаптацией к этому является как у внутриклеточных микроорганизмов, так и у опухолей: хроническое подавление экспрессии молекул MHC I, которое делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им избегать иммунитета, опосредованного Т-клетками. NK-клетки, по-видимому, эволюционировали как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4/CD8, поэтому для выполнения этой функции эволюционировала другая иммунная клетка).

Наблюдение за опухолевыми клетками

Клетки-убийцы часто не имеют антиген-специфичных клеточных поверхностных рецепторов, поэтому относятся к врожденному иммунитету, то есть способны реагировать немедленно, без предварительного контакта с патогеном. Как у мышей, так и у людей, NK-клетки играют роль в иммунном надзоре за опухолями, непосредственно индуцируя гибель опухолевых клеток (NK-клетки выступают в качестве цитолитических эффекторных лимфоцитов), даже при отсутствии поверхностных молекул адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток критически важна для успешной иммунной защиты, особенно потому, что Т-клетки не могут распознавать патогены в отсутствие поверхностных антигенов. NK-клетки непосредственно уничтожают сенесцентные (стареющие) клетки и продуцируют цитокины, которые активируют макрофаги для удаления этих клеток. CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты также используют рецепторы NKG2D для обнаружения сенесцентных клеток и стимулируют их уничтожение, подобно NK-клеткам.

Адаптационные особенности NK-клеток "подобных памяти", "адаптирующихся" и памяти NK-клеток

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующая быстрая иммунная активация и ответ на последующие инфекции тем же антигеном имеют фундаментальное значение для роли, которую играют Т- и В-клетки в адаптивном иммунном ответе. На протяжении многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако, в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что NK-клетки могут проявлять ряд признаков, обычно приписываемых адаптивным иммунным клеткам (например, Т-клеточным реакциям), таких как динамическое расширение и сокращение субпопуляций, повышенная продолжительность жизни и форма иммунологической памяти, характеризующаяся более мощным ответом при повторном воздействии тем же антигеном. Большинство исследований на мышах проводились с использованием мышиного цитомегаловируса (MCMV) и в моделях реакций гиперчувствительности к гаптенам. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти NK-клеток, индуцированных MCMV, и было показано, что прямое распознавание лиганда MCMV m157 рецептором Ly49 играет решающую роль в генерации адаптивных ответов NK-клеток, но также и при других инфекциях, включая вирус Хантаан, вирус Чикунгунья, ВИЧ или вирусный гепатит. Однако, провоцируют ли эти вирусные инфекции экспансию адаптивных NKG2C+ NK-клеток или другие инфекции приводят к реактивации латентного HCMV (как предполагается при гепатите), остается предметом изучения. Важно отметить, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C (KLRC2) для прямого связывания с пептидными антигенами, происходящими от цитомегаловируса человека, и реагировать на распознавание пептидов активацией, расширением и дифференцировкой – механизм реагирования на вирусные инфекции, который ранее был известен только для Т-клеток адаптивной иммунной системы.

Функция NK-клеток во время беременности

Поскольку большинство беременностей связаны с двумя родителями, ткани которых несовместимы, для успешной беременности требуется подавление иммунной системы матери. Считается, что NK-клетки играют важную роль в этом процессе. Эти клетки известны как «маточные NK-клетки» (uNK-клетки) и отличаются от периферических NK-клеток. Они принадлежат к CD56bright подгруппе NK-клеток, обладают высокой способностью к секреции цитокинов, но низкой цитотоксической активностью и относительно схожи с периферическими CD56bright NK-клетками, имея лишь немного отличающийся профиль рецепторов. Эти NK-клетки способны вызывать цитотоксичность клеток in vitro, но в меньшей степени, чем периферические NK-клетки, несмотря на содержание перфорина. Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть обусловлено наличием лигандов для их ингибирующих рецепторов. Трофобластные клетки снижают экспрессию HLA A и HLA B для защиты от гибели, вызванной цитотоксическими Т-клетками. Это обычно активирует NK-клетки из-за отсутствия распознавания «собственных» клеток, однако эти клетки выживают. Считается, что селективное удержание HLA E (лиганда ингибирующего рецептора NK-клеток NKG2A) и HLA G (лиганда ингибирующего рецептора NK-клеток KIR2DL4) трофобластом защищает его от гибели, опосредованной NK-клетками. NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые способствуют реализации их функции. NK-клетки взаимодействуют с HLA C для производства цитокинов, необходимых для пролиферации трофобласта. К важным цитокинам, которые они секретируют, относятся TNF α, IL 10, IFN γ, GM CSF и TGF β, среди прочих.

Уклонение от клеток NK опухолевыми клетками

Выделяя ложные, отвлекающие растворимые лиганды NKG2D, опухолевые клетки могут избегать иммунного ответа. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный NK-ответ и, как следствие, создавая конкуренцию за сайт связывания рецептора.

Избыточный уровень NK-клеток

Экспериментальное лечение NK-клетками приводило к избыточной продукции цитокинов и даже к септическому шоку. Исключение воспалительного цитокина интерферона гамма обратило этот эффект.

Противоопухолевая терапия

Сообщается, что NK-клетки, инфильтрирующие опухоль, играют критически важную роль в усилении гибели клеток, индуцированной лекарственными препаратами, при тройном негативном раке молочной железы у человека. Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени при экспрессии ими несобственных HLA-антигенов (но не собственных), аутологичные (собственные пациенту) инфузии NK-клеток не показали противоопухолевого эффекта. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует удаления всех Т-клеток перед инфузией пациентам для предотвращения риска развития реакции «трансплантат против хозяина», которая может быть смертельной. Этого можно достичь с помощью иммуномагнитной колонны (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (лишь 10% лимфоцитов составляют NK-клетки) необходимо увеличить их количество в культуре. Этот процесс может занимать несколько недель, а выход клеток зависит от донора.

Клетки CAR-NK

Химерные антигенные рецепторы (CAR) – это генетически модифицированные рецепторы, нацеленные на антигены клеточной поверхности, которые представляют собой ценный подход к повышению эффективности эффекторных клеток. CAR индуцируют высокоаффинное связывание эффекторных клеток, несущих эти рецепторы, с клетками, экспрессирующими целевой антиген, тем самым снижая порог активации клеток и индуцируя эффекторные функции. CAR-T-клетки в настоящее время являются достаточно хорошо известной клеточной терапией. Однако более широкое применение ограничено несколькими фундаментальными проблемами: высокая стоимость CAR-T-клеточной терапии, обусловленная необходимостью генерировать специфические CAR-T-клетки для каждого пациента; необходимость использования только аутологичных T-клеток из-за высокого риска развития ГВРД (графт-против-хозяина) при использовании аллогенных T-клеток; невозможность повторного введения CAR-T-клеток в случае рецидива заболевания или низкой выживаемости CAR-T-клеток; CAR-T-терапия также обладает высокой токсичностью, главным образом из-за продукции IFN γ и последующей индукции СРО (синдрома высвобождения цитокинов) и/или нейротоксичности. Использование CAR NK-клеток не ограничено необходимостью создания клеток, специфичных для пациента, и, кроме того, NK-клетки не вызывают ГВРД, что устраняет необходимость в использовании аутологичных клеток. Токсические эффекты CAR-T-терапии, такие как СРО, не наблюдались при использовании CAR NK-клеток. Таким образом, NK-клетки рассматриваются как перспективный вариант продукта "готового к использованию". По сравнению с CAR-T-клетками, CAR NK-клетки сохраняют неизменную экспрессию активирующих рецепторов NK-клеток. Следовательно, NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые клетки, даже если, в результате стратегии уклонения опухоли, экспрессия лиганда для CAR-рецептора снижена. Конструкция состоит из анти-CD19 CAR, оптимизированного для NK-клеток, с трансмембранным доменом для активационного рецептора NKG2D, костимуляторного домена 2B4 и сигнального домена CD3ζ. Были добавлены два дополнительных ключевых компонента: 1) высокоаффинный, не расщепляемый Fc-рецептор CD16 (hnCD16), обеспечивающий нацеливание на опухоль и усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности без негативной регуляции, в сочетании с 2) терапевтическим моноклональным антителом, нацеленным на опухолевые клетки, и IL-15/IL-15 рецепторным фузионным белком (IL-15RF), способствующим цитокин-независимой персистенции.

Клетки NK-92

Более эффективным способом получения большого количества NK-клеток является культивирование NK-92 клеток – линии NK-клеток, обладающей всеми характеристиками высокоактивных естественных киллеров (NK) крови, но с гораздо более широкой и высокой цитотоксичностью. NK-92 клетки непрерывно растут в культуре и могут быть размножены до клинического качества в мешках или биореакторах. Клинические исследования показали, что NK-92 клетки безопасны и проявляют противоопухолевую активность у пациентов с раком легких, раком поджелудочной железы, меланомой и лимфомой. Если NK-92 клетки получены от пациента с лимфомой, перед введением их необходимо облучить. Однако предпринимаются усилия по модификации клеток, чтобы исключить необходимость облучения. Облученные клетки сохраняют полную цитотоксичность. NK-92 клетки являются аллогенными (от донора, отличного от реципиента), но в клинических исследованиях не показали значительного иммунного ответа со стороны организма. Немодифицированным NK-92 клеткам не хватает CD16, что делает их неспособными к антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC); однако, клетки были генетически модифицированы для экспрессии высокоаффинного Fc-рецептора (CD16A, 158V), связанного с IL-2 и локализованного в эндоплазматической сети (ER). Эти NK-92 клетки с высокой аффинностью способны выполнять ADCC и значительно расширили их терапевтический потенциал. NK-92 клетки также были модифицированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR), подобно тому, как это делается с Т-клетками. Примером является NK-92 клетка, экспрессирующая как CD16, так и анти-PD-L1 CAR, которая в настоящее время проходит клинические испытания для лечения онкологических заболеваний. Создан клинический вариант NK-92 клеток, экспрессирующий CAR для HER2 (ErbB2), и он изучается в клиническом исследовании у пациентов с HER2-положительной глиобластомой. Получено несколько других клинических клонов, экспрессирующих CAR для PD-L1, CD19, HER2 и EGFR.

NKG2D-Fc синтез белка

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице в координации с Институтом рака Дана-Фарбера, на мышах с ослабленным иммунитетом, у которых инфекция EBV вызвала развитие лимфом, активирующий NK-рецептор NKG2D был объединен со стимулирующей Fc-фрагментом антитела к EBV. Полученная NKG2D Fc-конструкция продемонстрировала способность снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, индуцированных LMP1, NKG2D Fc-конструкция также показала способность снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. При лимфоме Ходжкина, где злокачественные клетки Ходжкина-Рида-Стернберга обычно характеризуются дефицитом HLA класса I, иммунный уход от уничтожения частично опосредован смещением к истощенному фенотипу NK-клеток с высокой экспрессией PD-1 (PD 1hi), и реактивация этих NK-клеток представляется одним из механизмов действия, индуцированных блокадой иммунных контрольных точек.

Лиганды TLR

Сигнализация через TLR может эффективно активировать эффекторные функции NK-клеток in vitro и in vivo. Лиганды TLR потенциально способны усиливать эффекторные функции NK-клеток во время NK-клеточной противоопухолевой иммунотерапии. NK-клетки являются важной частью терапевтического эффекта трастузумаба, поскольку они распознают антитело, покрывающее раковые клетки, что индуцирует реакцию ADCC (антителозависимой клеточной цитотоксичности). Лиганд TLR используется в дополнение к трастузумабу для усиления его эффекта. Полисахарид крестин, выделенный из Trametes versicolor, является мощным лигандом TLR 2 и, таким образом, активирует NK-клетки, индуцирует продукцию IFNg и усиливает ADCC, вызванную распознаванием клеток, покрытых трастузумабом. Стимуляция TLR 7 индуцирует экспрессию IFN I типа и других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b, IL-6 и IL-12. Мыши с NK-клеточно-чувствительной лимфомой RMA S были обработаны молекулой SC1. SC1 является новым малым молекулярным агонистом TLR 7, и его повторное введение, по сообщениям, активировало NK-клетки зависимым от TLR 7 и IFN I типа образом, тем самым преодолевая анергию NK-клеток, что в конечном итоге привело к лизису опухоли. VTX 2337 является селективным агонистом TLR 8 и в сочетании с моноклональными антителами цетуксимабом использовался в качестве потенциальной терапии для лечения рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN). Результаты показали, что NK-клетки стали более реактивными к лечению антителами цетуксимабом после предварительной обработки VTX 2337. Это указывает на то, что стимуляция TLR 8 и последующая активация инфламмасомы усиливают ADCC-реакцию, опосредованную CD16, у пациентов, получающих антитела к цетуксимабу. NK-клетки играют роль в контроле инфекции ВИЧ-1. TLR являются мощными усилителями врожденного противовирусного иммунитета и потенциально могут преодолеть латентность ВИЧ-1. Инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с новым мощным лигандом TLR 9 MGN1703 привела к усилению эффекторных функций NK-клеток, тем самым значительно ингибируя распространение ВИЧ-1 в культуре аутологичных CD4+ Т-клеток. Стимуляция TLR 9 в NK-клетках индуцировала сильный противовирусный врожденный иммунный ответ, увеличение транскрипции ВИЧ-1 (указывающее на преодоление латентности вируса), а также усилила NK-клеточно-опосредованное подавление инфекций ВИЧ-1 в аутологичных CD4+ Т-клетках.

Врожденная резистентность к ВИЧ

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и последующее развитие СПИДа. ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клетками. Эти резидентные NK-клетки, находящиеся в тканях, демонстрируют транскрипционное сходство с ранее описанными Т-клетками памяти. Однако, резидентные NK-клетки не обязательно обладают фенотипом памяти, и на самом деле, большинство резидентных NK-клеток функционально незрелые. Эти специализированные подмножества NK-клеток могут играть роль в поддержании гомеостаза органов. Например, NK-клетки обогащены в печени человека, имеют специфический фенотип и участвуют в контроле фиброза печени. Резидентные NK-клетки также были идентифицированы в таких органах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время – в легких, кишечнике и лимфатических узлах. В этих органах резидентные NK-клетки могут служить резервуаром для поддержания незрелых NK-клеток у человека на протяжении всей жизни.