Комплекс главных генов гистосовместимости и иммунный ответ.

Введение

Белки поверхности клетки, часть приобретенного иммунитета

Основной комплекс гистосовместимости (MHC) — это крупный локус в ДНК позвоночных, содержащий набор тесно связанных полиморфных генов, кодирующих белки поверхности клетки, необходимые для адаптивной иммунной системы. Эти белки поверхности клетки называются молекулами MHC. Название этого локуса происходит от его открытия при изучении совместимости трансплантированных тканей. Последующие исследования показали, что отторжение тканей из-за несовместимости — лишь одна из сторон полной функции молекул MHC: связывание антигена, полученного из собственных белков организма или от патогенов, и представление этого антигена на поверхности клетки для распознавания соответствующими T-клетками. Молекулы MHC опосредуют взаимодействие лейкоцитов, также называемых белыми кровяными клетками (WBC), с другими лейкоцитами или с клетками организма. MHC определяет совместимость донора при трансплантации органов, а также предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. В клетке молекулы белка собственного фенотипа хозяина или других биологических объектов постоянно синтезируются и разрушаются. Каждая молекула MHC на поверхности клетки отображает небольшой пептид (молекулярную фракцию белка), называемый эпитопом. Представленные собственные антигены предотвращают атаку иммунной системы организма на собственные клетки. Представление белков, происходящих от патогенов, приводит к элиминации инфицированной клетки иммунной системой. Разнообразие представления собственных антигенов у индивида, опосредованное собственными антигенами MHC, достигается как минимум тремя способами: (1) репертуар MHC организма полигенен (обусловлен множеством взаимодействующих генов); (2) экспрессия MHC кодоминантна (от обоих наборов унаследованных аллелей); (3) варианты генов MHC высоко полиморфны (значительно различаются у разных организмов внутри вида). У мышей-самцов наблюдался половой отбор, при котором они предпочитают спариваться с самками, имеющими различные MHC. Кроме того, по крайней мере для представления MHC I, имеются данные об антигенном пептидном сплайсинге, который может объединять пептиды из разных белков, значительно увеличивая разнообразие антигенов.

The major histocompatibility complex (MHC) is a large locus on vertebrate DNA containing a set of closely linked polymorphic genes that code for cell surface proteins essential for the adaptive immune system. These cell surface proteins are called MHC molecules. The name of this locus comes from its discovery through the study of transplanted tissue compatibility. Later studies revealed that tissue rejection due to incompatibility is only a facet of the full function of MHC molecules: binding an antigen derived from self proteins, or from pathogens, and bringing the antigen presentation to the cell surface for recognition by the appropriate T cells. MHC molecules mediate the interactions of leukocytes, also called white blood cells (WBCs), with other leukocytes or with body cells. The MHC determines donor compatibility for organ transplant, as well as one's susceptibility to autoimmune diseases. In a cell, protein molecules of the host's own phenotype or of other biologic entities are continually synthesized and degraded. Each MHC molecule on the cell surface displays a small peptide (a molecular fraction of a protein) called an epitope. The presented self antigens prevent an organism's immune system from targeting its own cells. The presentation of pathogen derived proteins results in the elimination of the infected cell by the immune system. Diversity of an individual's self antigen presentation, mediated by MHC self antigens, is attained in at least three ways: (1) an organism's MHC repertoire is polygenic (via multiple, interacting genes); (2) MHC expression is codominant (from both sets of inherited alleles); (3) MHC gene variants are highly polymorphic (diversely varying from organism to organism within a species). Sexual selection has been observed in male mice choosing to mate with females with different MHCs. Also, at least for MHC I presentation, there has been evidence of antigenic peptide splicing, which can combine peptides from different proteins, vastly increasing antigen diversity.

Открытие

Первые описания МГК были сделаны британским иммунологом Питером Горером в 1936 году. Гены MHC были впервые идентифицированы у инбридированных линий мышей. Кларенс Литтл пересаживал опухоли между разными линиями и обнаружил отторжение трансплантированных опухолей в зависимости от сочетания генотипов хозяина и донора. Джордж Снелл селективно разводил две линии мышей, получил новую линию, почти идентичную одной из родительских линий, но принципиально отличающуюся по гистосовместимости – то есть, совместимости тканей при трансплантации – и таким образом идентифицировал локус MHC. Позже Жан Доссет продемонстрировал существование генов MHC у человека и описал первый человеческий лейкоцитарный антиген, белок, который мы сейчас называем HLA A2. Спустя несколько лет Барудж Бенасерраф показал, что полиморфные гены MHC не только определяют уникальный набор антигенов организма, но и регулируют взаимодействие между различными клетками иммунной системы. Эти три ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1980 году за открытия, касающиеся «генетически детерминированных структур на поверхности клетки, регулирующих иммунологические реакции». Первый полностью секвенированный и аннотированный МХК человека был опубликован в 1999 году консорциумом центров секвенирования из Великобритании, США и Японии в журнале Nature. Это был «виртуальный MHC», поскольку он представлял собой мозаику, составленную из данных разных людей. В том же номере Nature была опубликована информация о гораздо более коротком локусе MHC у кур. Геномы многих других видов были секвенированы, и эволюция MHC была изучена, например, у серого короткохвостого опоссума (Monodelphis domestica), сумчатого животного, где MHC занимает 3,95 Мб и содержит 114 генов, 87 из которых гомологичны человеческим. Генетическая вариация MHC у сумчатых находится между таковой у плацентарных млекопитающих и птиц, рассматриваемых как минимальный набор генов MHC, но по организации ближе к таковому у не млекопитающих. Была создана база данных IPD MHC, предоставляющая централизованное хранилище последовательностей главного комплекса гистосовместимости (MHC) различных видов. В версии от 19 декабря 2019 года база данных содержит информацию о 77 видах.

The first descriptions of the MHC were made by British immunologist Peter Gorer in 1936. MHC genes were first identified in inbred mice strains. Clarence Little transplanted tumors across different strains and found rejection of transplanted tumors according to strains of host versus donor. George Snell selectively bred two mouse strains, attained a new strain nearly identical to one of the progenitor strains, but differing crucially in histocompatibility—that is, tissue compatibility upon transplantation—and thereupon identified an MHC locus. Later Jean Dausset demonstrated the existence of MHC genes in humans and described the first human leucocyte antigen, the protein which we call now HLA A2. Some years later Baruj Benacerraf showed that polymorphic MHC genes not only determine an individual’s unique constitution of antigens but also regulate the interaction among the various cells of the immunological system. These three scientists have been awarded the 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discoveries concerning “genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”. The first fully sequenced and annotated MHC was published for humans in 1999 by a consortium of sequencing centers from the UK, USA and Japan in Nature. It was a "virtual MHC" since it was a mosaic from different individuals. A much shorter MHC locus from chickens was published in the same issue of Nature. Many other species have been sequenced and the evolution of the MHC was studied, e. g. in the gray short tailed opossum (Monodelphis domestica), a marsupial, MHC spans 3.95 Mb, yielding 114 genes, 87 shared with humans. Marsupial MHC genotypic variation lies between eutherian mammals and birds, taken as the minimal MHC encoding, but is closer in organization to that of nonmammals. The IPD MHC Database was created which provides a centralised repository for sequences of the Major Histocompatibility Complex (MHC) from a number of different species. The database contains 77 species for the release from 2019 12 19.

Гены

Локус MHC присутствует у всех челюстных позвоночных; предполагается, что он возник около 450 миллионов лет назад. Несмотря на разницу в количестве генов, входящих в состав MHC у разных видов, общая организация локуса довольно схожа. Типичный MHC содержит около ста генов и псевдогенов, не все из которых участвуют в иммунитете. У человека область MHC расположена на 6-й хромосоме между фланкирующими генетическими маркерами MOG и COL11A2 (от 6p22.1 до 6p21.3, примерно от 29 Мб до 33 Мб в сборке hg38) и содержит 224 гена, занимающих 3,6 мегабазис (3 600 000 оснований). Класс I (1) белки, связывающие пептиды, которые отбирают короткие последовательности аминокислот для презентации антигена, а также (2) молекулы, способствующие процессингу антигена (такие как TAP и тапазин). Одна цепь, называемая α, лигандом которой является CD8-рецептор, экспрессируемый, в частности, цитотоксическими Т-клетками, и ингибиторные рецепторы, экспрессируемые NK-клетками. Класс II (1) белки, связывающие пептиды, и (2) белки, помогающие загрузке антигена на белки MHC класса II, связывающие пептиды (такие как MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR и MHC II DP). Две цепи, называемые α и β, лигандом которых являются CD4-рецепторы, экспрессируемые Т-хелперами. III Другие иммунные белки, не участвующие в процессинге и презентации антигена, такие как компоненты каскада комплемента (например, C2, C4, фактор B), цитокины иммунного сигналинга (например, TNF α) и белки теплового шока, защищающие клетки от стрессов.

Класс I СХМ

Молекулы MHC класса I экспрессируются в некоторых нуклеированных клетках, а также в тромбоцитах — по сути, во всех клетках, кроме эритроцитов. Они представляют эпитопы Т-клеткам-киллерам, также называемым цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). CTL экспрессируют CD8 рецепторы, помимо Т-клеточных рецепторов (TCR). Когда CD8 рецептор CTL связывается с молекулой MHC класса I, и TCR CTL соответствует эпитопу внутри молекулы MHC класса I, CTL запускает программируемую клеточную гибель посредством апоптоза. Таким образом, MHC класса I способствует реализации клеточного иммунитета — основного механизма борьбы с внутриклеточными патогенами, такими как вирусы и некоторые бактерии, включая бактериальные L-формы, бактерии рода Mycoplasma и бактерии рода Rickettsia. У человека MHC класса I состоит из молекул HLA A, HLA B и HLA C. Первая кристаллическая структура молекулы MHC класса I, человеческого HLA A2, была опубликована в 1989 году. Структура показала, что молекулы MHC I являются гетеродимерами, состоящими из полиморфной тяжелой α-субъединицы, ген которой расположен внутри локуса MHC, и небольшой инвариантной β2-микроглобулиновой субъединицы, ген которой обычно находится за его пределами. Полиморфная тяжелая цепь молекулы MHC I содержит N-концевой внеклеточный участок, состоящий из трех доменов (α1, α2 и α3), трансмембранный α-спиральный участок, удерживающий молекулу MHC I на поверхности клетки, и короткий цитоплазматический хвост. Домены α1 и α2 формируют глубокую пептидсвязывающую борозду между двумя длинными α-спиралями, а основание борозды образовано восемью β-петлями. Домен α3, подобный иммуноглобулину, участвует во взаимодействии с корецептором CD8. β2-микроглобулин обеспечивает стабильность комплекса и участвует в распознавании комплекса пептида и MHC класса I корецептором CD8. Пептид нековалентно связан с MHC I и удерживается несколькими карманами на основании пептидсвязывающей борозды. Аминокислотные боковые цепи, наиболее полиморфные в аллелях человека, заполняют центральную и самую широкую часть борозды, в то время как консервативные боковые цепи сгруппированы на более узких концах борозды. Классические молекулы MHC представляют эпитопы TCR CD8+ Т-лимфоцитов. Неклассические молекулы (MHC класса IB) демонстрируют ограниченный полиморфизм, паттерны экспрессии и представленные антигены; эта группа подразделяется на подгруппу, кодируемую в локусах MHC (например, HLA E, F, G), а также на те, которые не кодируются там (например, стрессовые лиганды, такие как ULBPs, Rae1 и H60). Антиген/лиганд для многих из этих молекул остается неизвестным, но они могут взаимодействовать с CD8+ Т-клетками, NKT-клетками и NK-клетками. Эволюционно древнейшая неклассическая линия MHC класса I у человека была определена как линия, включающая молекулы CD1 и PROCR (также известные как EPCR), и эта линия, возможно, сформировалась до появления тетрапод. Однако единственная неклассическая линия MHC класса I, для которой есть доказательства ее существования до эволюционного разделения Actinopterygii (лучеперых рыб) и Sarcopterygii (лопастеперых рыб и тетрапод), — это линия Z, представители которой встречаются вместе с классическими молекулами MHC класса I у всех видов лучеперых рыб и лопастеперых рыб; причины хорошей сохранности линии Z у лучеперых рыб и ее потери у тетрапод остаются неясными.

MHC class I molecules are expressed in some nucleated cells and also in platelets—in essence all cells but red blood cells. It presents epitopes to killer T cells, also called cytotoxic T lymphocytes (CTLs). A CTL expresses CD8 receptors, in addition to T cell receptors (TCR)s. When a CTL's CD8 receptor docks to a MHC class I molecule, if the CTL's TCR fits the epitope within the MHC class I molecule, the CTL triggers the cell to undergo programmed cell death by apoptosis. Thus, MHC class I helps mediate cellular immunity, a primary means to address intracellular pathogens, such as viruses and some bacteria, including bacterial L forms, bacterial genus Mycoplasma, and bacterial genus Rickettsia. In humans, MHC class I comprises HLA A, HLA B, and HLA C molecules. The first crystal structure of Class I MHC molecule, human HLA A2, was published in 1989. The structure revealed that MHC I molecules are heterodimers, they have polymorphic heavy α subunit whose gene occurs inside the MHC locus and small invariant β2 microglobulin subunit whose gene is located usually outside of it. Polymorphic heavy chain of MHC I molecule contains N terminal extra cellular region composed by three domains, α1, α2, and α3, transmembrane helix to hold MHC I molecule on the cell surface and short cytoplasmic tail. Two domains, α1 and α2 form deep peptide binding groove between two long α helices and the floor of the groove formed by eight β strands. Immunoglobulin like domain α3 involved in the interaction with CD8 co receptor. β2 microglobulin provides stability of the complex and participates in the recognition of peptide MHC class I complex by CD8 co receptor. The peptide is non covalently bound to MHC I, it is held by the several pockets on the floor of the peptide binding groove. Amino acid side chains that are most polymorphic in human alleles fill up the central and widest portion of the binding groove, while conserved side chains are clustered at the narrower ends of the groove. Classical MHC molecules present epitopes to the TCRs of CD8+ T lymphocytes. Nonclassical molecules (MHC class IB) exhibit limited polymorphism, expression patterns, and presented antigens; this group is subdivided into a group encoded within MHC loci (e. g., HLA E, F, G), as well as those not (e. g., stress ligands such as ULBPs, Rae1, and H60); the antigen/ligand for many of these molecules remain unknown, but they can interact with each of CD8+ T cells, NKT cells, and NK cells. The evolutionary oldest nonclassical MHC class I lineage in human was deduced to be the lineage that includes the CD1 and PROCR (alias EPCR) molecules and this lineage may have been established before the origin of tetrapod species. However, the only nonclassical MHC class I lineage for which evidence exists that it was established before the evolutionary separation of Actinopterygii (ray finned fish) and Sarcopterygii (lobe finned fish plus tetrapods) is lineage Z of which members are found, together in each species with classical MHC class I, in lungfish and throughout ray finned fishes; why the Z lineage was well conserved in ray finned fish but lost in tetrapods is not understood.

Класс III МХК

Молекулы класса III выполняют физиологические функции, отличные от молекул классов I и II, но кодируются между генами, кодирующими их, на коротком плече человеческой хромосомы 6. Молекулы класса III включают несколько секретируемых белков, обладающих иммунными функциями: компоненты системы комплемента (такие как C2, C4 и B-фактор), цитокины (такие как TNF α, LTA и LTB) и белки теплового шока.

Ограничения распознавания Т-лимфоцитов

В процессе развития в тимусе Т-лимфоциты отбираются для распознавания молекул главного комплекса гистосовместимости (МГК) хозяина, но не должны распознавать другие собственные антигены. После отбора каждый Т-лимфоцит демонстрирует двойную специфичность: Т-клеточный рецептор (ТКР) распознает собственные молекулы МГК, но только чужие антигены. Ограничение по МГК происходит во время развития лимфоцитов в тимусе посредством процесса, известного как положительный отбор. Т-клетки, которые не получают положительный сигнал выживания – опосредованный преимущественно тимическими эпителиальными клетками, представляющими собственные пептиды, связанные с молекулами МГК – к своему ТКР, подвергаются апоптозу. Положительный отбор обеспечивает функциональное распознавание зрелыми Т-клетками молекул МГК в периферии (то есть в других частях организма). ТКР Т-лимфоцитов распознают только последовательные эпитопы, также называемые линейными эпитопами, только пептидов и только в случае, если они связаны с молекулой МГК. (Молекулы антител, секретируемые активированными В-клетками, напротив, распознают разнообразные эпитопы – пептидные, липидные, углеводные и нуклеиновые кислоты – и распознают конформационные эпитопы, обладающие трехмерной структурой.)

В выборе полового партнера

Молекулы MHC обеспечивают иммунной системе наблюдение за популяцией белковых молекул в клетке-хозяина, а большее разнообразие MHC позволяет представлять большее разнообразие антигенов. В 1976 году Ямазаки и соавторы продемонстрировали половой отбор, при котором самцы мышей выбирали самок с отличным от их собственного MHC. Подобные результаты были получены и у рыб. Некоторые данные свидетельствуют о более низкой частоте ранних потерь беременности у людей с несовместимыми генами MHC. MHC может быть связан с выбором партнера в некоторых человеческих популяциях, что подтверждается исследованиями Обера и его коллег в 1997 году, а также исследованиями Шай и его коллег в 2008 году. Однако последние результаты вызвали споры. Если этот феномен существует, он может быть опосредован обонянием, поскольку фенотип MHC, по-видимому, сильно влияет на интенсивность и приятность запаха соединений, содержащихся в поте. Эфиры жирных кислот, такие как метилундеканоат, метилдеканоат, метилнонаноат, метилоктаноат и метилгексаноат, демонстрируют тесную связь с MHC. В 1995 году Клаус Ведекинд обнаружил, что в группе студенток, нюхавших футболки, которые носили студенты-мужчины в течение двух ночей (без дезодорантов, одеколонов или ароматизированного мыла), подавляющее большинство женщин предпочли футболки, надетые мужчинами с отличным от их собственного MHC, причем это предпочтение менялось на противоположное, если женщины принимали оральные контрацептивы. В 2005 году в группе из 58 испытуемых женщины проявляли большую нерешительность при знакомстве с MHC, сходными с их собственными, однако при приеме оральных контрацептивов они не проявляли особых предпочтений. Ни одно исследование не показывает, в какой степени предпочтение запаха определяет выбор партнера (или наоборот).

Эволюционное разнообразие

Большинство млекопитающих имеют варианты MHC, сходные с вариантами человека, которые демонстрируют значительное аллельное разнообразие, особенно среди девяти классических генов – по-видимому, в значительной степени обусловленное дупликацией генов, хотя в регионах MHC человека содержится множество псевдогенов. Наиболее разнообразные локусы, а именно HLA A, HLA B и HLA C, имеют приблизительно 6000, 7200 и 5800 известных аллелей соответственно. Многие аллели HLA древние, иногда демонстрирующие большую гомологию с аллелями MHC шимпанзе, чем с некоторыми другими аллелями человека того же гена. Аллельное разнообразие MHC долгое время ставит перед эволюционными биологами задачу объяснения. Большинство сторонников теории балансирующего отбора (см. Полиморфизм (биология)), который представляет собой любой процесс естественного отбора, при котором ни один аллель не является абсолютно наиболее приспособленным, например, частотно-зависимый отбор и гетерозиготное преимущество. Патогенная коэволюция, как один из видов балансирующего отбора, предполагает, что наиболее распространенные аллели подвергаются наибольшему патогенному давлению, что стимулирует положительный отбор менее распространенных аллелей – своеобразные «движущиеся цели» для патогенов. По мере снижения патогенного давления на ранее распространенные аллели их частота в популяции стабилизируется, и они продолжают циркулировать в больших популяциях. Генетический дрейф также является важным фактором, действующим в некоторых видах. Возможно, что сочетание некоторых или всех этих факторов обуславливает генетическое разнообразие. Разнообразие MHC также было предложено в качестве потенциального индикатора сохранения, поскольку крупные, стабильные популяции, как правило, демонстрируют большее разнообразие MHC, чем мелкие, изолированные популяции. Небольшие, фрагментированные популяции, пережившие эффект бутылочного горлышка, обычно имеют более низкое разнообразие MHC. Например, относительно низкое разнообразие MHC наблюдается у гепарда (Acinonyx jubatus), евразийского бобра (Castor fiber) и гигантской панды (Ailuropoda melanoleuca). В 2007 году низкое разнообразие MHC было признано фактором, способствующим восприимчивости к заболеваниям у тасманского дьявола (Sarcophilus harrisii), обитающего на изолированном острове Тасмания, в результате чего антиген трансмиссивной опухоли, участвующей в болезни опухоли лица дьявола, распознается как аутоантиген. Для компенсации инбридинга предлагаются меры по поддержанию генетического разнообразия в популяциях находящихся под угрозой исчезновения видов и животных, содержащихся в неволе. У костепёрых рыб, таких как радужная форель, аллельный полиморфизм в MHC класса II напоминает полиморфизм млекопитающих и преимущественно картируется в пептидсвязывающую бороздку. Однако в MHC класса I многих телеостовых рыб аллельный полиморфизм значительно более выражен, чем у млекопитающих, в том смысле, что уровни идентичности последовательностей между аллелями могут быть очень низкими, а вариация выходит далеко за пределы пептидсвязывающей бороздки. Локус MHC (6p21.3) имеет 3 других паралогичных локуса в геноме человека, а именно 19pl3.1, 9q33–q34 и 1q21–q25. Считается, что эти локусы возникли в результате двух последовательных дупликаций у позвоночных единого прото-MHC локуса, а новые доменные организации генов MHC стали результатом последующей цис-дупликации и перетасовки экзонов в процессе, названном «Большим взрывом MHC». Гены в этом локусе, по-видимому, связаны с внутриклеточным врожденным иммунитетом у базальных Metazoa Trichoplax adhaerens.

Most mammals have MHC variants similar to those of humans, who bear great allelic diversity, especially among the nine classical genes—seemingly due largely to gene duplication—though human MHC regions have many pseudogenes. The most diverse loci, namely HLA A, HLA B, and HLA C, have roughly 6000, 7200, and 5800 known alleles, respectively. Many HLA alleles are ancient, sometimes of closer homology to a chimpanzee MHC alleles than to some other human alleles of the same gene. MHC allelic diversity has challenged evolutionary biologists for explanation. Most posit balancing selection (see polymorphism (biology)), which is any natural selection process whereby no single allele is absolutely most fit, such as frequency dependent selection and heterozygote advantage. Pathogenic coevolution, as a type of balancing selection, posits that common alleles are under greatest pathogenic pressure, driving positive selection of uncommon alleles—moving targets, so to say, for pathogens. As pathogenic pressure on the previously common alleles decreases, their frequency in the population stabilizes, and remain circulating in a large population. Genetic drift is also a major driving force in some species. It is possible that the combined effects of some or all of these factors cause the genetic diversity. MHC diversity has also been suggested as a possible indicator for conservation, because large, stable populations tend to display greater MHC diversity, than smaller, isolated populations. Small, fragmented populations that have experienced a population bottleneck typically have lower MHC diversity. For example, relatively low MHC diversity has been observed in the cheetah (Acinonyx jubatus), Eurasian beaver (Castor fiber), and giant panda (Ailuropoda melanoleuca). In 2007 low MHC diversity was attributed a role in disease susceptibility in the Tasmanian devil (Sarcophilus harrisii), native to the isolated island of Tasmania, such that an antigen of a transmissible tumor, involved in devil facial tumour disease, appears to be recognized as a self antigen. To offset inbreeding, efforts to sustain genetic diversity in populations of endangered species and of captive animals have been suggested. In ray finned fish like rainbow trout, allelic polymorphism in MHC class II is reminiscent of that in mammals and predominantly maps to the peptide binding groove. However, in MHC class I of many teleost fishes, the allelic polymorphism is much more extreme than in mammals in the sense that the sequence identity levels between alleles can be very low and the variation extends far beyond the peptide binding groove. The MHC locus (6p21.3) has 3 other paralogous loci in the human genome, namely 19pl3.1, 9q33–q34, and 1q21–q25. It is believed that the loci arouse from the two round duplications in vertebrates of a single ProtoMHC locus, and the new domain organizations of the MHC genes were a result of later cis duplication and exon shuffling in a process termed "the MHC Big Bang." Genes in this locus are apparently linked to intracellular intrinsic immunity in the basal Metazoan Trichoplax adhaerens.

Биология HLA

Классы I и II человеческого МГК также называются человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Для уточнения терминологии, в некоторых биомедицинских публикациях HLA используется для обозначения конкретно молекул белка HLA, а МГК – для области генома, кодирующей эти молекулы, однако это не является общепринятым правилом. Наиболее изученными генами HLA являются девять классических генов МГК: HLA A, HLA B, HLA C, HLA DPA1, HLA DPB1, HLA DQA1, HLA DQB1, HLA DRA и HLA DRB1. У человека кластер генов МГК разделен на три области: классы I, II и III. Гены A, B и C относятся к классу I МГК, а шесть генов D – к классу II. Аллели МГК экспрессируются кодоминантно. Это означает, что аллели (варианты), унаследованные от обоих родителей, экспрессируются в равной степени: каждый человек несет по 2 аллеля каждого из 3 генов I класса (HLA A, HLA B и HLA C) и, следовательно, может экспрессировать шесть различных типов MHC I (см. рисунок). В локусе класса II каждый человек наследует пару генов HLA DP (DPA1 и DPB1, кодирующих α и β-цепи), пару генов HLA DQ (DQA1 и DQB1, кодирующих α и β-цепи), один ген HLA DRα (DRA1) и один или несколько генов HLA DRβ (DRB1 и DRB3, 4 или 5). Это означает, что один гетерозиготный индивид может унаследовать шесть или восемь функциональных аллелей класса II, три или более от каждого родителя. Роль DQA2 или DQB2 не установлена. DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 и DRB9 являются псевдогенами. Набор аллелей, присутствующих в каждой хромосоме, называется гаплотипом МГК. У человека каждый аллель HLA обозначается номером. Например, для конкретного индивидуума его гаплотип может быть HLA A2, HLA B5, HLA DR3 и т.д. Каждый гетерозиготный индивид имеет два гаплотипа МГК, по одному от отцовской и материнской хромосом. Гены МГК обладают высокой полиморфностью; в популяции существует множество различных аллелей у разных индивидуумов. Полиморфизм настолько выражен, что в смешанной популяции (неэндогамной) нет двух индивидуумов с абсолютно идентичным набором молекул МГК, за исключением однояйцевых близнецов. Полиморфные области в каждом аллеле локализованы в области контакта с пептидом. Из всех пептидов, которые могут быть представлены МГК, лишь некоторые достаточно прочно связываются с данным аллелем HLA, поэтому, имея два аллеля для каждого гена, кодирующих специфичность к уникальным антигенам, можно представить гораздо больший набор пептидов. С другой стороны, внутри популяции наличие множества различных аллелей гарантирует, что всегда найдется индивид с определенной молекулой МГК, способной загрузить правильный пептид для распознавания конкретного микроорганизма. Эволюция полиморфизма МГК обеспечивает устойчивость популяции к новым или мутировавшим патогенам, поскольку хотя бы некоторые индивидуумы смогут развить адекватный иммунный ответ для преодоления патогена. Вариации в молекулах МГК (ответственных за полиморфизм) являются результатом наследования различных молекул МГК и не индуцируются рекомбинацией, как это происходит в случае с рецепторами антигена. Благодаря высокому уровню аллельного разнообразия в генах МГК, он также привлек внимание многих эволюционных биологов.

Human MHC class I and II are also called human leukocyte antigen (HLA). To clarify the usage, some of the biomedical literature uses HLA to refer specifically to the HLA protein molecules and reserves MHC for the region of the genome that encodes for this molecule, but this is not a consistent convention. The most studied HLA genes are the nine classical MHC genes: HLA A, HLA B, HLA C, HLA DPA1, HLA DPB1, HLA DQA1, HLA DQB1, HLA DRA, and HLA DRB1. In humans, the MHC gene cluster is divided into three regions: classes I, II, and III. The A, B and C genes belong to MHC class I, whereas the six D genes belong to class II. MHC alleles are expressed in codominant fashion. This means the alleles (variants) inherited from both parents are expressed equally:
Each person carries 2 alleles of each of the 3 class I genes, (HLA A, HLA B and HLA C), and so can express six different types of MHC I (see figure). In the class II locus, each person inherits a pair of HLA DP genes (DPA1 and DPB1, which encode α and β chains), a couple of genes HLA DQ (DQA1 and DQB1, for α and β chains), one gene HLA DRα (DRA1), and one or more genes HLA DRβ (DRB1 and DRB3, 4 or 5). That means that one heterozygous individual can inherit six or eight functioning class II alleles, three or more from each parent. The role of DQA2 or DQB2 is not verified. The DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 and DRB9 are pseudogenes. The set of alleles that is present in each chromosome is called the MHC haplotype. In humans, each HLA allele is named with a number. For instance, for a given individual, his haplotype might be HLA A2, HLA B5, HLA DR3, etc Each heterozygous individual will have two MHC haplotypes, one each from the paternal and maternal chromosomes. The MHC genes are highly polymorphic; many different alleles exist in the different individuals inside a population. The polymorphism is so high, in a mixed population (nonendogamic), no two individuals have exactly the same set of MHC molecules, with the exception of identical twins. The polymorphic regions in each allele are located in the region for peptide contact. Of all the peptides that could be displayed by MHC, only a subset will bind strongly enough to any given HLA allele, so by carrying two alleles for each gene, each encoding specificity for unique antigens, a much larger set of peptides can be presented. On the other hand, inside a population, the presence of many different alleles ensures there will always be an individual with a specific MHC molecule able to load the correct peptide to recognize a specific microbe. The evolution of the MHC polymorphism ensures that a population will not succumb to a new pathogen or a mutated one, because at least some individuals will be able to develop an adequate immune response to win over the pathogen. The variations in the MHC molecules (responsible for the polymorphism) are the result of the inheritance of different MHC molecules, and they are not induced by recombination, as it is the case for the antigen receptors. Because of the high levels of allelic diversity found within its genes, MHC has also attracted the attention of many evolutionary biologists.