Регуляторные последовательности нуклеиновых кислот и экспрессия генов.
Regulatory sequence
Регуляторные последовательности ДНК: влияние на экспрессию генов, активация/ингибирование транскрипции, роль транскрипционных факторов. Основы генетики.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Сегмент нуклеиновой кислоты, влияющий на экспрессию связанных генов.
Segment of nucleic acid that affects the expression of associated genes
Регуляторная последовательность — это сегмент молекулы нуклеиновой кислоты, способный усиливать или подавлять экспрессию определенных генов в организме. Регулирование экспрессии генов является важнейшей характеристикой всех живых организмов и вирусов.
A regulatory sequence is a segment of a nucleic acid molecule which is capable of increasing or decreasing the expression of specific genes within an organism. Regulation of gene expression is an essential feature of all living organisms and viruses.
Описание
В ДНК регуляция экспрессии генов обычно происходит на уровне биосинтеза РНК (транскрипция). Это достигается посредством специфического связывания белков (факторов транскрипции), которые активируют или ингибируют транскрипцию. Факторы транскрипции могут выступать в роли активаторов, репрессоров или и того, и другого. Репрессоры часто действуют, предотвращая формирование РНК-полимеразой продуктивного комплекса с транскрипционной инициальной областью (промотором), в то время как активаторы способствуют формированию такого комплекса. Кроме того, было показано, что мотивы ДНК предсказывают эпигеномные модификации, что позволяет предположить, что факторы транскрипции играют роль в регуляции эпигенома. В РНК регуляция может происходить на уровне биосинтеза белка (трансляция), расщепления РНК, сплайсинга РНК или прекращения транскрипции. Регуляторные последовательности часто ассоциированы с молекулами РНК-мессенджера (мРНК), где они используются для контроля биогенеза или трансляции мРНК. Для осуществления этой регуляции к РНК могут присоединяться различные биологические молекулы, включая белки (например, трансляционные репрессоры и факторы сплайсинга), другие молекулы РНК (например, микроРНК) и малые молекулы, как в случае рибосвитчей.
In DNA, regulation of gene expression normally happens at the level of RNA biosynthesis (transcription). It is accomplished through the sequence specific binding of proteins (transcription factors) that activate or inhibit transcription. Transcription factors may act as activators, repressors, or both. Repressors often act by preventing RNA polymerase from forming a productive complex with the transcriptional initiation region (promoter), while activators facilitate formation of a productive complex. Furthermore, DNA motifs have been shown to be predictive of epigenomic modifications, suggesting that transcription factors play a role in regulating the epigenome. In RNA, regulation may occur at the level of protein biosynthesis (translation), RNA cleavage, RNA splicing, or transcriptional termination. Regulatory sequences are frequently associated with messenger RNA (mRNA) molecules, where they are used to control mRNA biogenesis or translation. A variety of biological molecules may bind to the RNA to accomplish this regulation, including proteins (e. g., translational repressors and splicing factors), other RNA molecules (e. g., miRNA) and small molecules, in the case of riboswitches.
Активация и реализация
Регулирующая последовательность ДНК не осуществляет регуляцию, пока не активируется. Различные регулирующие последовательности активируются, а затем реализуют свою регуляцию посредством различных механизмов.
A regulatory DNA sequence does not regulate unless it is activated. Different regulatory sequences are activated and then implement their regulation by different mechanisms.
Активация и внедрение механизма усиления
Экспрессия генов у млекопитающих может повышаться при передаче сигналов промоторам, связанным с генами. Цис-регуляторные последовательности ДНК, расположенные в областях ДНК, удаленных от промоторов генов, могут оказывать очень сильное влияние на экспрессию генов, при этом экспрессия некоторых генов может увеличиваться до 100 раз благодаря такой цис-регуляторной последовательности. Эти цис-регуляторные последовательности включают усилители, сайленсеры, изоляторы и элементы закрепления. Среди этого набора последовательностей усилители и связанные с ними белки факторов транскрипции играют ведущую роль в регуляции экспрессии генов. Усилители – это последовательности генома, являющиеся основными регуляторными элементами генов. Усилители контролируют специфичные для типа клеток программы экспрессии генов, чаще всего, образуя петли на больших расстояниях, чтобы оказаться в физической близости с промоторами своих целевых генов. В исследовании нейронов коры головного мозга было обнаружено 24 937 петель, доставляющих усилители к промоторам. Несколько специфичных для клеточной функции белков факторов транскрипции (в 2018 году Lambert et al. указали, что в человеческой клетке насчитывается около 1600 факторов транскрипции) обычно связываются со специфическими мотивами на усилителе, и небольшая комбинация этих факторов транскрипции, связанных с усилителем, при приближении к промотору посредством петли ДНК, определяет уровень транскрипции целевого гена. Медиатор (коактиватор) (комплекс, обычно состоящий примерно из 26 белков, образующих взаимодействующую структуру) передает регуляторные сигналы от факторов транскрипции, связанных с ДНК-усилителем, непосредственно ферменту РНК-полимеразы II (РНКП II), связанному с промотором. Активные усилители обычно транскрибируются с обеих нитей ДНК с помощью РНК-полимераз, действующих в двух разных направлениях, производя две eRNA, как показано на рисунке. Неактивный усилитель может быть связан с неактивным фактором транскрипции. Фосфорилирование фактора транскрипции может активировать его, а активированный фактор транскрипции может затем активировать усилитель, к которому он привязан (см. маленькую красную звезду, обозначающую фосфорилирование фактора транскрипции, связанного с усилителем, на иллюстрации). Активированный усилитель начинает транскрипцию своей РНК, прежде чем активировать промотор для инициирования транскрипции мРНК из своего целевого гена.
Expression of genes in mammals can be upregulated when signals are transmitted to the promoters associated with the genes. Cis regulatory DNA sequences that are located in DNA regions distant from the promoters of genes can have very large effects on gene expression, with some genes undergoing up to 100 fold increased expression due to such a cis regulatory sequence. These cis regulatory sequences include enhancers, silencers, insulators and tethering elements. Among this constellation of sequences, enhancers and their associated transcription factor proteins have a leading role in the regulation of gene expression. Enhancers are sequences of the genome that are major gene regulatory elements. Enhancers control cell type specific gene expression programs, most often by looping through long distances to come in physical proximity with the promoters of their target genes. In a study of brain cortical neurons, 24,937 loops were found, bringing enhancers to promoters. Several cell function specific transcription factor proteins (in 2018 Lambert et al. indicated there were about 1,600 transcription factors in a human cell) generally bind to specific motifs on an enhancer and a small combination of these enhancer bound transcription factors, when brought close to a promoter by a DNA loop, govern the level of transcription of the target gene. Mediator (coactivator) (a complex usually consisting of about 26 proteins in an interacting structure) communicates regulatory signals from enhancer DNA bound transcription factors directly to the RNA polymerase II (RNAP II) enzyme bound to the promoter. Enhancers, when active, are generally transcribed from both strands of DNA with RNA polymerases acting in two different directions, producing two eRNAs as illustrated in the Figure. An inactive enhancer may be bound by an inactive transcription factor. Phosphorylation of the transcription factor may activate it and that activated transcription factor may then activate the enhancer to which it is bound (see small red star representing phosphorylation of a transcription factor bound to an enhancer in the illustration). An activated enhancer begins transcription of its RNA before activating a promoter to initiate transcription of messenger RNA from its target gene.