Биосинтез глюкозы: пути и прекурсоры глюконеогенеза

Введение

Биосинтез молекул глюкозы

Глюконеогенез (ГНГ) – это метаболический путь, приводящий к биосинтезу глюкозы из определенных неуглеводных углеродных субстратов. Это широко распространенный процесс, присутствующий у растений, животных, грибов, бактерий и других микроорганизмов. У позвоночных глюконеогенез протекает главным образом в печени и, в меньшей степени, в коре почек. Это один из двух основных механизмов – наряду с расщеплением гликогена (гликогенолизом) – используемых человеком и многими другими животными для поддержания уровня глюкозы в крови и предотвращения гипогликемии. У жвачных животных глюконеогенез происходит независимо от голодания, низкоуглеводной диеты, физических нагрузок и т.п., поскольку углеводы в рационе обычно метаболизируются микроорганизмами рубца. Хотя большая часть глюконеогенеза происходит в печени, относительный вклад почек в этот процесс возрастает при диабете и продолжительном голодании. Путь глюконеогенеза является высокоэндергоническим, пока он не связан с гидролизом АТФ или ГТФ, что фактически делает процесс экзергоническим. Например, для протекания пути от пирувата к глюкозо-6-фосфату спонтанно требуется 4 молекулы АТФ и 2 молекулы ГТФ. Эти АТФ обеспечиваются за счет катаболизма жирных кислот посредством бета-окисления.

Прекурсоры

У человека основными глюконеогенными прекурсорами являются лактат, глицерин (который является частью молекулы триглицеридов), аланин и глутамин. В совокупности они составляют более 90% от общего глюконеогенеза. Другие глюкогенные аминокислоты и все промежуточные продукты цикла лимонной кислоты (через преобразование в оксалоацетат) также могут функционировать в качестве субстратов для глюконеогенеза. У непереживающих, включая человека, пропионат возникает в результате β-окисления нечетных и разветвленных жирных кислот и является (относительно незначительным) субстратом глюконеогенеза. Лактат транспортируется обратно в печень, где он превращается в пируват циклом Кори с использованием фермента лактатдегидрогеназы. Пируват, первый назначенный субстрат глюконеогенного пути, может быть использован для получения глюкозы. Трансаминация или дезаминация аминокислот способствует вхождению их углеродного скелета в цикл непосредственно (в виде пирувата или оксалоацетата) или косвенно через цикл лимонной кислоты. Вклад лактата цикла Cori в общее производство глюкозы увеличивается с продолжительностью голодания. В частности, после 12, 20 и 40 часов голодания добровольцев, вклад лактата цикла Cori в глюконеогенез составлял 41%, 71% и 92% соответственно. Необычные жирные кислоты могут быть окислены, чтобы получить ацетил-КоА и пропионил-КоА, последний служит предшественником сукцинил-КоА, который может быть преобразован в оксалоацетат и вступать в глюконеогенез. В отличие от этого, даже цепные жирные кислоты окисляются, чтобы получить только ацетил-КоА, вхождение которого в глюконеогенез требует наличия глиоксилатного цикла (также известного как глиоксилатный шунт) для получения четырех предшественников дикарбоновой кислоты. Наличие глиоксилатного цикла у человека не установлено, и широко распространено мнение, что жирные кислоты не могут превращаться в глюкозу у человека непосредственно. Углерод 14 в конечном итоге превращается в глюкозу, когда он поступает в жирные кислоты, но это можно ожидать от включения маркированных атомов, полученных из ацетил-КоА, в промежуточные продукты цикла лимонной кислоты, которые взаимозаменяемы с теми, которые получены из других физиологических источников, таких как глюкогенные аминокислоты. но последние данные указывают на глюконеогенез, происходящий в астроцитах мозга. Эти органы используют несколько разные глюконеогенные прекурсоры. Печень предпочтительно использует лактат, глицерин и глюкогенные аминокислоты (особенно аланин), в то время как почки предпочтительно используют лактат, глутамин и глицерин. В кишечнике используется в основном глутамин и глицерин. Способность клеток печени использовать лактат для глюконеогенеза уменьшается с превращения в молоко от молокососущих животных в молоко от молокососущих животных у телят и ягнят. Во всех видах образования оксалоацетата из пирувата и промежуточных веществ цикла ТСА ограничено митохондриями, а ферменты, которые преобразуют фосфоенолпирувиновую кислоту (ФПК) в глюкозо-6- фосфат, находятся в цитозоле. Расположение фермента, который связывает эти две части глюконеогенеза путем преобразования оксалоацетата в PEP PEP карбоксикиназу (PEPCK) , варьируется в зависимости от вида: он может быть найден полностью в митохондриях, полностью в цитозоле или равномерно рассеян между ними, как у человека. не связанные с глюконеогенезом, для формирования пирувата, а затем лактата; некоторые из этих путей используют атомы углерода, полученные из глюкозы. Большинство ферментов, ответственных за глюконеогенез, находятся в цитозоле; исключением являются митохондриальная пируват-карбоксилаза и, у животных, фосфоенолпируват-карбоксикиназа. Последний существует в виде изофермента, расположенного как в митохондрии, так и в цитозоле. Скорость глюконеогенеза в конечном счете контролируется действием ключевого фермента, фруктозо-1, 6- бисфосфатазы, которая также регулируется посредством преобразования сигнала cAMP и его фосфорилирования. Глобальный контроль глюконеогенеза опосредован глюкагоном (выделяется при низком уровне глюкозы в крови); он вызывает фосфорилирование ферментов и регуляторных белков протеинокиназой А (циклической киназой, регулируемой AMP), что приводит к ингибированию гликолиза и стимуляции глюконеогенеза. Инсулин противодействует глюкагону, ингибируя глюконеогенез. Диабет 2 типа характеризуется избыт�...

In humans the main gluconeogenic precursors are lactate, glycerol (which is a part of the triglyceride molecule), alanine and glutamine. Altogether, they account for over 90% of the overall gluconeogenesis. Other glucogenic amino acids and all citric acid cycle intermediates (through conversion to oxaloacetate) can also function as substrates for gluconeogenesis. In nonruminants, including human beings, propionate arises from the β oxidation of odd chain and branched chain fatty acids, and is a (relatively minor) substrate for gluconeogenesis. Lactate is transported back to the liver where it is converted into pyruvate by the Cori cycle using the enzyme lactate dehydrogenase. Pyruvate, the first designated substrate of the gluconeogenic pathway, can then be used to generate glucose. Transamination or deamination of amino acids facilitates entering of their carbon skeleton into the cycle directly (as pyruvate or oxaloacetate), or indirectly via the citric acid cycle. The contribution of Cori cycle lactate to overall glucose production increases with fasting duration. Specifically, after 12, 20, and 40 hours of fasting by human volunteers, the contribution of Cori cycle lactate to gluconeogenesis was 41%, 71%, and 92%, respectively. Odd chain fatty acids can be oxidized to yield acetyl CoA and propionyl CoA, the latter serving as a precursor to succinyl CoA, which can be converted to oxaloacetate and enter into gluconeogenesis. In contrast, even chain fatty acids are oxidized to yield only acetyl CoA, whose entry into gluconeogenesis requires the presence of a glyoxylate cycle (also known as glyoxylate shunt) to produce four carbon dicarboxylic acid precursors. The existence of the glyoxylate cycle in humans has not been established, and it is widely held that fatty acids cannot be converted to glucose in humans directly. Carbon 14 has been shown to end up in glucose when it is supplied in fatty acids, but this can be expected from the incorporation of labelled atoms derived from acetyl CoA into citric acid cycle intermediates which are interchangeable with those derived from other physiological sources, such as glucogenic amino acids. the kidney, and muscle, but recent evidence indicates gluconeogenesis occurring in astrocytes of the brain. These organs use somewhat different gluconeogenic precursors. The liver preferentially uses lactate, glycerol, and glucogenic amino acids (especially alanine) while the kidney preferentially uses lactate, glutamine and glycerol. The intestine uses mostly glutamine and glycerol. The capacity of liver cells to use lactate for gluconeogenesis declines from the preruminant stage to the ruminant stage in calves and lambs. In all species, the formation of oxaloacetate from pyruvate and TCA cycle intermediates is restricted to the mitochondrion, and the enzymes that convert Phosphoenolpyruvic acid (PEP) to glucose 6 phosphate are found in the cytosol. The location of the enzyme that links these two parts of gluconeogenesis by converting oxaloacetate to PEP – PEP carboxykinase (PEPCK) – is variable by species: it can be found entirely within the mitochondria, entirely within the cytosol, or dispersed evenly between the two, as it is in humans. not related to gluconeogenesis, for the purpose of forming pyruvate and subsequently lactate; some of these pathways use carbon atoms originated from glucose. The majority of the enzymes responsible for gluconeogenesis are found in the cytosol; the exceptions are mitochondrial pyruvate carboxylase and, in animals, phosphoenolpyruvate carboxykinase. The latter exists as an isozyme located in both the mitochondrion and the cytosol. The rate of gluconeogenesis is ultimately controlled by the action of a key enzyme, fructose 1,6 bisphosphatase, which is also regulated through signal transduction by cAMP and its phosphorylation. Global control of gluconeogenesis is mediated by glucagon (released when blood glucose is low); it triggers phosphorylation of enzymes and regulatory proteins by Protein Kinase A (a cyclic AMP regulated kinase) resulting in inhibition of glycolysis and stimulation of gluconeogenesis. Insulin counteracts glucagon by inhibiting gluconeogenesis. Type 2 diabetes is marked by excess glucagon and insulin resistance from the body. Insulin can no longer inhibit the gene expression of enzymes such as PEPCK which leads to increased levels of hyperglycemia in the body. The anti diabetic drug metformin reduces blood glucose primarily through inhibition of gluconeogenesis, overcoming the failure of insulin to inhibit gluconeogenesis due to insulin resistance. Studies have shown that the absence of hepatic glucose production has no major effect on the control of fasting plasma glucose concentration. Compensatory induction of gluconeogenesis occurs in the kidneys and intestine, driven by glucagon, glucocorticoids, and acidosis.

Инсулинорезистентность

В печени белок FOXO6 обычно стимулирует глюконеогенез в состоянии голода, но инсулин блокирует FOXO6 при приеме пищи. При инсулинорезистентности инсулин не может блокировать FOXO6, что приводит к продолжающемуся глюконеогенезу даже после приема пищи и, как следствие, к повышенному уровню глюкозы в крови (гипергликемии).

Происхождение

Глюконеогенез считается одним из древнейших анаболических путей и, вероятно, присутствовал у последнего универсального общего предка. Рафаэль Ф. Сэй и Георг Фукс утверждали в 2010 году, что "все археальные группы, а также глубоко ветвящиеся бактериальные линии содержат бифункциональную фруктозо-1,6-бисфосфатную (FBP) альдолазу/фосфатазу, обладающую активностью как FBP альдолазы, так и FBP фосфатазы. Этот фермент отсутствует у большинства других бактерий и у эукариот, и он термостабилен даже у мезофильных морских Crenarchaeota". Предполагается, что фруктозо-1,6-бисфосфат альдолаза/фосфатаза была предковым глюконеогенным ферментом и предшествовала гликолизу. Однако химические механизмы глюконеогенеза и гликолиза, независимо от того, являются ли они анаболическими или катаболическими, схожи, что позволяет предположить, что они возникли одновременно. Показано, что фруктоза-1,6-бисфосфат непрерывно неферментативно синтезируется в замораживающем растворе. Синтез ускоряется в присутствии аминокислот, таких как глицин и лизин, что указывает на то, что первыми анаболическими ферментами были аминокислоты. Пребиотические реакции глюконеогенеза также могут протекать неэнзимно в циклах дегидратации и высушивания. Подобная химия могла происходить в гидротермальных средах, включая температурные градиенты и циклы замораживания-оттаивания. Минеральные поверхности могли играть роль в фосфорилировании метаболических промежуточных продуктов глюконеогенеза и, как было показано, способны производить тетрозы, гексозофосфаты и пентозы из формальдегида, глицеральдегида и гликолальдегида.