Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Глюкоза молекулаларының биосинтезі
Biosynthesis of glucose molecules
Глюконеогенез (ГНГ) – белгілі бір көмірсулардан басқа көміртек субстраттарынан глюкозаның биосинтезіне әкелетін метаболизм жолы. Бұл процесс өсімдіктерде, жануарларда, саңырауқұлақтарда, бактерияларда және басқа микроорганизмдерде кең таралған. Омыртқалы жануарларда глюконеогенез негізінен бауырда және аз дәрежеде бүйрек қабығында жүзеге асады. Адамдар мен көптеген жануарларда қандағы қант деңгейін төмендеудің (гипогликемия) алдын алу үшін қолданылатын екі негізгі механизмнің бірі – екіншісі гликогеннің ыдырауы (гликогенолиз). Қоянды жануарларда диеталық көмірсулар қарын микроорганизмдерімен метаболизденетіндіктен, глюконеогенез ашарлыққа, аз көмірсулы диетаға, физикалық жаттығуларға және т.б. қарамастан жүреді. Глюконеогенездің көп бөлігі бауырда жүрсе де, бүйректердің глюконеогенезге қатысу үлесі қант диабеті және ұзақ ашарлық кезінде артады. Глюконеогенез жолы АТФ немесе ГТФ гидролизімен байланысқанға дейін жоғары эндергоникалық болып табылады, бұл процесс тиімді түрде экзергоникалық етеді. Мысалы, пируваттан глюкоза-6-фосфатына дейінгі жолға спонтанды түрде өту үшін 4 молекула АТФ және 2 молекула ГТФ қажет. Бұл АТФ май қышқылдарының бета-тотығу арқылы жүзеге асырылатын катаболизмінен түседі.
Gluconeogenesis (GNG) is a metabolic pathway that results in the biosynthesis of glucose from certain non carbohydrate carbon substrates. It is a ubiquitous process, present in plants, animals, fungi, bacteria, and other microorganisms. In vertebrates, gluconeogenesis occurs mainly in the liver and, to a lesser extent, in the cortex of the kidneys. It is one of two primary mechanisms – the other being degradation of glycogen (glycogenolysis) – used by humans and many other animals to maintain blood sugar levels, avoiding low levels (hypoglycemia). In ruminants, because dietary carbohydrates tend to be metabolized by rumen organisms, gluconeogenesis occurs regardless of fasting, low carbohydrate diets, exercise, etc. Although most gluconeogenesis occurs in the liver, the relative contribution of gluconeogenesis by the kidney is increased in diabetes and prolonged fasting. The gluconeogenesis pathway is highly endergonic until it is coupled to the hydrolysis of ATP or GTP, effectively making the process exergonic. For example, the pathway leading from pyruvate to glucose 6 phosphate requires 4 molecules of ATP and 2 molecules of GTP to proceed spontaneously. These ATPs are supplied from fatty acid catabolism via beta oxidation.
Алдын ала өнімдер
Адамдарда негізгі глюконеогендік прекурсорлар лактат, глицерин (триглицерид молекуласының бір бөлігі), аланин және глутамин болып табылады. Олардың барлығы жалпы глюконеогенездің 90% - дан астамын құрайды. Басқа глюкогендік аминқышқылдары және лимон қышқылы циклының барлық аралықтары (оксалоацетатқа айналу арқылы) да глюконеогенез үшін субстраттар ретінде жұмыс істей алады. Ұсақ қара және тармақты тізбекті май қышқылдарының β-тотығуынан пропионат пайда болады, ол адамдарда (салыстырмалы түрде аз) глюконеогенез үшін субстрат болып табылады. Лактат бауырға қайта жеткізіледі, онда лактат дегидрогеназа ферментін пайдалана отырып, Кори циклы арқылы пируватқа айналады. Глюконеогендік жолдың бірінші тағайындалған субстраты пируват глюкозаны өндіру үшін пайдаланылуы мүмкін. Аминқышқылдарының трансаминациясы немесе деаминациясы олардың көміртегі қаңқасының циклге тікелей (пируват немесе оксалоацетат ретінде) немесе жанама түрде лимон қышқылы циклы арқылы кіруін жеңілдетеді. Кори циклы лактатының жалпы глюкоза өндірісіне үлесі оразаның ұзақтығына қарай артады. Нақтырақ айтқанда, еріктілер 12, 20 және 40 сағат бойы ораза ұстағаннан кейін, Кори циклы лактатының глюконеогенезге үлесі тиісінше 41%, 71% және 92% құрады. Бірқалыпты тізбекті май қышқылдары ацетил-КоА және пропионил-КоА алу үшін тотығады, соңғысы сукцинил-КоА-ның прекурсоры болып табылады, ол оксалоацетатқа айналып, глюконеогенезге кіре алады. Керісінше, тіпті тізбекті май қышқылдары тек ацетил-КоА алу үшін тотығады, оның глюконеогенезге кіруі төрт көміртек дикарбоксил қышқылы прекурсорларын өндіру үшін глиоксилат циклының болуын (глиоксилат шунты деп те аталады) қажет етеді. Адамдарда глиоксилат циклының бар екендігі анықталмаған және май қышқылдары адамдарда тікелей глюкозаға айналуы мүмкін емес деп кеңінен танылған. Көміртек 14 май қышқылдарымен қамтамасыз етілген кезде глюкозаға айналады, бірақ бұл ацетил-КоА-дан алынған таңбаланған атомдардың лимон қышқылы циклының аралықтарына қосылуынан күтілуі мүмкін, олар глюкогендік аминқышқылдары сияқты басқа физиологиялық көздерден алынғандармен алмастырылады. Глюконеогенез мидағы астроциттерде жүредіні анықталды. Бұл органдар глюконеогендік прекурсорларды біршама әртүрлі пайдаланады. Бауыр көбінесе лактатты, глицеринді және глюкогендік аминқышқылдарын (әсіресе аланинді) пайдаланады, ал бүйрек көбінесе лактатты, глутаминді және глицеринді пайдаланады. Ішек көбінесе глутамин мен глицеринді пайдаланады. Мүйізді ірі қаралар мен қозылардың бауыр жасушаларының глюконеогенез үшін лактатты пайдалану қабілеті преруминация кезеңінен қайтарушы кезеңіне дейін төмендейді. Барлық түрлерде оксалоацетаттың пируват пен ТСА циклының аралықтарынан түзілуі митохондриямен шектеледі, ал фосфоенолпируват қышқылын (ФЭП) глюкоза-6 фосфатына айналдыратын ферменттер цитозолда болады. Глюконеогенездің осы екі бөлігін оксалоацетат пен ПЭП-ны ПЭП-карбоксикиназға (ПЭПКК) түрлендіретін ферменттің орналасуы түрлерге байланысты өзгеріске ұшырайды: ол митохондрияда, цитозолда немесе адамда сияқты екеуінің арасында біркелкі шашырауы мүмкін. Пируват пен одан кейін лактатты қалыптастыру мақсатында глюконеогенезге қатысы жоқ кейбір жолдарда глюкозадан алынған көміртек атомдары қолданылады. Глюконеогенезге жауапты ферменттердің көпшілігі цитозолда кездеседі; митохондриялық пируват карбоксилаза және жануарларда фосфоенолпируват карбоксикиназа ерекшеліктер болып табылады. Соңғысы митохондрияда да, цитозолда да орналасқан изофермент ретінде бар. Глюконеогенездің жылдамдығы негізгі фермент - фруктоза-1,6 бисфосфатазаның әсерімен реттеледі, ол да cAMP сигналын аудару және оның фосфорилирленуі арқылы реттеледі. Глюконеогенезді жалпы бақылауға глюкагон (қандағы глюкозаның төмендеуі кезінде бөлінеді) әсер етеді; ол ферменттер мен реттеуші белоктарды А протеинкиназасымен (циклдік АМФ реттелетін киназа) фосфорилирлеуді іске асырады, нәтижесінде гликолизді тежеп, глюконеогенезді ынталандырады. Инсулин глюконеогенезді тежеу арқылы глюкагонға қарсы әрекет етеді. 2-типті диабеттің белгісі - глюкагонның артық мөлшері және инсулинге қарсы тұру. Инсулин енді PEPCK сияқты ферменттердің гендік экспрессиясын тежей алмайды, бұл организмдегі гипергликемия деңгейінің артуына әкеледі. Диабетке қарсы препарат метформин қандағы глюкозаны негізінен глюконеогенезді тежеу арқылы төмендетеді, инсулинге қарсы тұруға байланысты глюконеогенезді тежеудегі инсулиннің сәтсіздігін жеңеді. Зерттеулер көрсеткендей, бауырдағы глюкоза өндірісінің болмауы оразадағы плазмалық глюкоза концентрациясын бақылауға елеулі әсер етпейді. Глюкагон, глюкокортикоидтар және ацидоздың ықпалымен бүйректер мен ішекте глюконеогенездің өтеулі түрде индукциясы жүреді.
In humans the main gluconeogenic precursors are lactate, glycerol (which is a part of the triglyceride molecule), alanine and glutamine. Altogether, they account for over 90% of the overall gluconeogenesis. Other glucogenic amino acids and all citric acid cycle intermediates (through conversion to oxaloacetate) can also function as substrates for gluconeogenesis. In nonruminants, including human beings, propionate arises from the β oxidation of odd chain and branched chain fatty acids, and is a (relatively minor) substrate for gluconeogenesis. Lactate is transported back to the liver where it is converted into pyruvate by the Cori cycle using the enzyme lactate dehydrogenase. Pyruvate, the first designated substrate of the gluconeogenic pathway, can then be used to generate glucose. Transamination or deamination of amino acids facilitates entering of their carbon skeleton into the cycle directly (as pyruvate or oxaloacetate), or indirectly via the citric acid cycle. The contribution of Cori cycle lactate to overall glucose production increases with fasting duration. Specifically, after 12, 20, and 40 hours of fasting by human volunteers, the contribution of Cori cycle lactate to gluconeogenesis was 41%, 71%, and 92%, respectively. Odd chain fatty acids can be oxidized to yield acetyl CoA and propionyl CoA, the latter serving as a precursor to succinyl CoA, which can be converted to oxaloacetate and enter into gluconeogenesis. In contrast, even chain fatty acids are oxidized to yield only acetyl CoA, whose entry into gluconeogenesis requires the presence of a glyoxylate cycle (also known as glyoxylate shunt) to produce four carbon dicarboxylic acid precursors. The existence of the glyoxylate cycle in humans has not been established, and it is widely held that fatty acids cannot be converted to glucose in humans directly. Carbon 14 has been shown to end up in glucose when it is supplied in fatty acids, but this can be expected from the incorporation of labelled atoms derived from acetyl CoA into citric acid cycle intermediates which are interchangeable with those derived from other physiological sources, such as glucogenic amino acids. the kidney, and muscle, but recent evidence indicates gluconeogenesis occurring in astrocytes of the brain. These organs use somewhat different gluconeogenic precursors. The liver preferentially uses lactate, glycerol, and glucogenic amino acids (especially alanine) while the kidney preferentially uses lactate, glutamine and glycerol. The intestine uses mostly glutamine and glycerol. The capacity of liver cells to use lactate for gluconeogenesis declines from the preruminant stage to the ruminant stage in calves and lambs. In all species, the formation of oxaloacetate from pyruvate and TCA cycle intermediates is restricted to the mitochondrion, and the enzymes that convert Phosphoenolpyruvic acid (PEP) to glucose 6 phosphate are found in the cytosol. The location of the enzyme that links these two parts of gluconeogenesis by converting oxaloacetate to PEP – PEP carboxykinase (PEPCK) – is variable by species: it can be found entirely within the mitochondria, entirely within the cytosol, or dispersed evenly between the two, as it is in humans. not related to gluconeogenesis, for the purpose of forming pyruvate and subsequently lactate; some of these pathways use carbon atoms originated from glucose. The majority of the enzymes responsible for gluconeogenesis are found in the cytosol; the exceptions are mitochondrial pyruvate carboxylase and, in animals, phosphoenolpyruvate carboxykinase. The latter exists as an isozyme located in both the mitochondrion and the cytosol. The rate of gluconeogenesis is ultimately controlled by the action of a key enzyme, fructose 1,6 bisphosphatase, which is also regulated through signal transduction by cAMP and its phosphorylation. Global control of gluconeogenesis is mediated by glucagon (released when blood glucose is low); it triggers phosphorylation of enzymes and regulatory proteins by Protein Kinase A (a cyclic AMP regulated kinase) resulting in inhibition of glycolysis and stimulation of gluconeogenesis. Insulin counteracts glucagon by inhibiting gluconeogenesis. Type 2 diabetes is marked by excess glucagon and insulin resistance from the body. Insulin can no longer inhibit the gene expression of enzymes such as PEPCK which leads to increased levels of hyperglycemia in the body. The anti diabetic drug metformin reduces blood glucose primarily through inhibition of gluconeogenesis, overcoming the failure of insulin to inhibit gluconeogenesis due to insulin resistance. Studies have shown that the absence of hepatic glucose production has no major effect on the control of fasting plasma glucose concentration. Compensatory induction of gluconeogenesis occurs in the kidneys and intestine, driven by glucagon, glucocorticoids, and acidosis.
Инсулинге төзімділік
Бауырда FOX ақуызы FOXO6 ашар күйде глюконеогенезді қалыпты түрде ынталандырады, бірақ инсулин тамақтанғанда FOXO6-ны тоқтатады. Инсулинге төзімділік болған жағдайда, инсулин FOXO6-ны тоқтатуға қабілетсіз болады, нәтижесінде тамақтанған кезде де глюконеогенез жалғасады, соның салдарынан қандағы қант деңгейі жоғарылайды (гипергликемия).
In the liver, the FOX protein FOXO6 normally promotes gluconeogenesis in the fasted state, but insulin blocks FOXO6 upon feeding. In a condition of insulin resistance, insulin fails to block FOXO6 resulting in continued gluconeogenesis even upon feeding, resulting in high blood glucose (hyperglycemia).
Шығу тегі
Глюконеогенез ең көне анаболикалық жолдардың бірі саналады және соңғы ортақ ата-бабада кездескен болуы мүмкін. Рафаэль Ф. Сэй мен Георг Фукс 2010 жылы былай деді: "барлық архея тобында, сондай-ақ терең тармақталған бактерия тұқымдарында фруктоза 1,6-бисфосфат (FBP) альдолаза/фосфатазаның екі функциялы түрі бар, ол FBP альдолаза және FBP фосфатаза активтілігін көрсетеді. Бұл фермент көптеген басқа бактериялар мен эукариоттарда жоқ, тіпті мезофильді теңіз кренархеоталарында да жылуға төзімді". Фруктоза 1,6-бисфосфат альдолаза/фосфатазаның глюконеогенездің алғашқы ферменті болғаны және гликолизден бұрын пайда болғаны болжануда. Алайда, глюконеогенез бен гликолиз арасындағы химиялық механизмдер, олар анаболикалық немесе катаболикалық болсын, ұқсас, бұл олардың бір уақытта пайда болғанын көрсетеді. Фруктоза 1,6-бисфосфаттың ферменттік қатысусыз синтезі мұздаған ерітіндіде үздіксіз жүреді. Глицин және лизин сияқты аминқышқылдарының болуы синтезді жеделдетеді, бұл алғашқы анаболикалық ферменттер аминқышқылдары болғанын көрсетеді. Глюконеогенездегі пребиотикалық реакциялар дегидратациялық кеуектену циклдерінде де ферменттік қатысусыз жүруі мүмкін. Мұндай химия гидротермальды ортада, температура градиенттері мен мұздау-еру циклдерін қоса алғанда, жүруі мүмкін. Минералды беттер глюконеогенезден метаболикалық аралықтардың фосфорилирленуіне қатысқан болуы мүмкін және формальдегид, глицеральдегид және гликолальдегидтен тетроза, гексоза фосфаттар және пентоза шығаратыны көрсетілген.
Gluconeogenesis is considered one of the most ancient anabolic pathways and is likely to have been exhibited in the last universal common ancestor. Rafael F. Say and Georg Fuchs stated in 2010 that "all archaeal groups as well as the deeply branching bacterial lineages contain a bifunctional fructose 1,6 bisphosphate (FBP) aldolase/phosphatase with both FBP aldolase and FBP phosphatase activity. This enzyme is missing in most other Bacteria and in Eukaryota, and is heat stabile even in mesophilic marine Crenarchaeota". It is proposed that fructose 1,6 bisphosphate aldolase/phosphatase was an ancestral gluconeogenic enzyme and had preceded glycolysis. But the chemical mechanisms between gluconeogenesis and glycolysis, whether it is anabolic or catabolic, are similar, suggesting they both originated at the same time. Fructose 1,6 bisphosphate is shown to be nonenzymatically synthesized continuously within a freezing solution. The synthesis is accelerated in the presence of amino acids such as glycine and lysine implying that the first anabolic enzymes were amino acids. The prebiotic reactions in gluconeogenesis can also proceed nonenzymatically at dehydration desiccation cycles. Such chemistry could have occurred in hydrothermal environments, including temperature gradients and cycling of freezing and thawing. Mineral surfaces might have played a role in the phosphorylation of metabolic intermediates from gluconeogenesis and have to been shown to produce tetrose, hexose phosphates, and pentose from formaldehyde, glyceraldehyde, and glycolaldehyde.