Ранние годы
О ранних годах жизни Мануэля Лизы известно немного, но считается, что он родился в 1772 году в Новом Орлеане, который тогда был частью испанской Луизианы. Франция уступила Луизиану Испании после победы Великобритании в Семилетней войне, когда британцы получили Флориду в обмен на испанские земли к западу от реки Миссисипи. Его отец, Христовал де Лиза, родился в Мурсии, Испания, а его мать, Мария Игнасия Родригес, родилась в колониальной семье в Сент-Огастине, Флорида. К 1789 году Мануэль Лиза и его брат Хоакин торговали на реке Миссисипи в Нью-Мадриде, штат Миссури; следующее упоминание о Мануэле Лизе вновь относится к Нью-Мадриду, после его возвращения из торговой экспедиции вдоль реки Уэбаш. Браки с женщинами высокого статуса, такими как дочери вождей, заключались только с торговцами, поскольку вожди рассматривали такие союзы как способ усилить свою власть. Поскольку у племени Омаха существовала патрилинейная система, дети Лизы и Митане считались «белыми», так как их отец был «белым». Племя их защищало, но если этих детей смешанного происхождения официально не усыновлял мужчина из племени, они не считались членами Омаха и не имели прочного места в гэнсе (клане) – основной ячейке родственных связей. Полли Чью Лиза умерла в 1817 году в Сент-Луисе, когда Мануэль Лиза находился в экспедиции. После возвращения на следующий год, 5 августа 1818 года, Лиза женился на вдове Мэри Хемпстед Кини, сестре своего друга, адвоката Эдварда Хемпстеда. Будучи вдовой, она переехала с родителями и братьями и сестрами из Коннектикута, чтобы присоединиться к четырем своим братьям, уже обосновавшимся в Миссури. В 1819 году Лиза взял с собой новую жену Мэри в очередную экспедицию и на зимовку в Форт Лиза, Небраска. Он попытался добиться опеки над своими детьми от Митане, которая позволила ему забрать Розали в Сент-Луис на следующий год для обучения в католической школе, но отказалась отдать ему Кристофера.
Земля и покупка рабов в Луизианской территории
В 1799 году Мануэль Лиза подал прошение о предоставлении земельного надела; согласно его письму испанскому губернатору, Мануэль желал получить его "на одном из берегов реки Миссури, в месте, где найдется небольшой ручей, впадающий в эту реку, чтобы облегчить разведение скота и со временем иметь возможность осуществлять поставки соленого и вяленого мяса в столицу". Получив надел, Мануэль Лиза и его жена переехали в Сент-Луис, где приобрели дом на Второй улице недалеко от реки Миссисипи. В конце 1790-х и начале 1800-х годов Лиза приобрел множество порабощенных людей.
Ранние торговые экспедиции
Лиза, вероятно, переехал в Сент-Луис, чтобы заняться торговлей пушниной, которая составляла основную часть региональной экономики. К 1802 году он получил торговую монополию от французских властей (территория вновь перешла под контроль Франции) на торговлю с народом осаге. (Ранее монополией владел Огюст Шуто, французский колонист и первый поселенец Сент-Луиса). Столкнувшись с противодействием со стороны правительства и семьи Шуто, Лиза начал организовывать торговую экспедицию в район верховьев реки Миссури. Они продвигались вверх по Миссури, пока не достигли устья реки Йеллоустоун. После того как они поднялись по Йеллоустоуну примерно на 274 км, Лиза 21 ноября основал торговый пост у устья реки Бигхорн на территории современной Монтаны.
Создание компании "Миссури Фур"
По возвращении в Сент-Луис в августе 1808 года Лиза основал Missouri Fur Company (иногда называемую St. Louis Missouri Fur Company) – совместное предприятие с Жаном Пьером Шуто, Пьером Шуто-младшим, Уильямом Кларком, Эндрю Генри, Франсуа Мари Бенуа и другими видными торговцами мехом из Сент-Луиса. Жан-Пьер Шуто также прибыл из Нового Орлеана, поэтому этих двух людей связывали связи с французской и испанской креольской общиной. Компания была создана основателями как временный траст, рассчитанный на три года, после чего он должен был либо прекратить существование, либо быть реорганизован. Возглавляя большую группу людей, Лиза построил первый Форт Лиза (также называемый Форт Мануэль) недалеко от современного Бисмарка, штат Северная Дакота. Он располагался рядом с поселением племени Грос-Вентр между устьями рек Литл-Миссури и Найф. После завершения строительства форта Лиза вернулся в Сент-Луис в октябре 1809 года. Во время реорганизации Missouri Fur Company в зимние месяцы 1811–1812 годов Лиза занял более видное положение среди руководства. В том же году он построил кирпичный дом в Сент-Луисе, что стало свидетельством его успеха. (Ранее он построил каменный склад для своей компании, который простоял до конца 1930-х годов, когда его снесли для новой застройки.) В мае 1812 года Лиза отправился вверх по реке к Форту Лиза, где торговал до своего возвращения в Сент-Луис 1 июня 1813 года. Во время этой поездки он основал новый форт ниже по течению, также названный Форт Лиза, в районе Северной Омахи, Омаха, штат Небраска. Он организовал отряды для нападения на племена, союзные британцам. Позже правительство США признало заслуги Лизы, назвав его усилия «большой услугой в предотвращении британского влияния» в северных районах. После окончания войны в 1815 году Лиза возобновил свои ежегодные торговые экспедиции в этот район, проводя каждую зиму в Форте Лиза, штат Небраска. В конечном итоге у него и Митайн родилось двое детей: Розали и Кристофер.
Поздние годы
После войны репутация Лизы в Сент-Луисе улучшилась благодаря его успехам в торговле мехами и оказанной помощи американцам. В 1815 году он пригласил 43 вождя и старейшин из различных племен, проживавших между Миссисипи и Миссури, в город для укрепления их союза с американцами и принимал их около трех недель. Он доставил их в Портаж-де-Сиу, где они встретились с комиссарами Уильямом Кларком, Эдвардсом и Огюстом Чуто для подписания договоров о дружбе. Примерно через два года он принял еще 24 вождя из племен пауни, миссури и сиу перед подписанием нового договора. В Сент-Луисе Лизу считали союзником землевладельческой элиты. Он сблизился с влиятельными американскими деятелями Сент-Луиса, включая Эдварда Хемпстеда, адвоката по земельным вопросам, и Томаса Харта Бентона, редактора газеты St. Louis Enquirer. Осенью 1817 года, во время экспедиции вверх по Миссури, его первая жена, Полли Лиза, скончалась. После возвращения из экспедиции 5 августа 1818 года Лиза женился на вдове Мэри Хемпстед Кини (сестре Эдварда Хемпстеда). Показателем социального положения Лизы стало то, что Пьер Чуто был свидетелем на его второй свадьбе. Прожив год в Сент-Луисе, Лиза взял Мэри с собой на зиму 1819–1820 годов в Форт Лиза в Небраске (сообщается, что Мэри Лиза стала первой женщиной европейского происхождения, достигшей такой отдаленной точки вверх по реке Миссури). По прибытии Лиза отправил свою вторую жену, Митайн, из форта. К экспедиции 1819 года Лиза установил прочные отношения с племенами омаха, понка, янктон и тетон сиу, манданов и арикара. Он сыграл ключевую роль в расширении "торгового влияния Сент-Луиса" до рек Йеллоустоун и Бигхорн, а также к племенам, ранее находившимся под большим влиянием Великобритании. К 1829 году компания Missouri Fur Company инвестировала около 10 000 долларов, что было наибольшей суммой среди местных компаний. Хотя Лиза вернулся в Сент-Луис в хорошем состоянии здоровья в апреле 1820 года, он вскоре заболел. Неизвестная болезнь привела к его смерти в Сулфур-Спрингс (ныне часть города Сент-Луис) 12 августа 1820 года. Он был похоронен на кладбище Беллефонтейн на семейном участке Хемпстедов. В его завещании было предусмотрено по 2000 долларов для каждого из его детей по достижении совершеннолетия (включая детей от Митайн), однако нет никаких доказательств того, что они когда-либо получили эти деньги. Историк Читтенден полагал, что Лиза оставил после себя немного имущества. После его смерти Джошуа Пилчер возглавил компанию Missouri Fur Company, которая вела бизнес под разными названиями до 1830 года. К 1830 году Джон Джейкоб Астор получил монополию со своей American Fur Company. Поскольку торговля мехом в целом приходила в упадок из-за меняющихся вкусов, Пилчер распустил компанию Missouri Fur Company.