Введение
Состояние повышенного уровня метгемоглобина в крови
Метгемоглобинемия может быть вызвана определенными лекарственными препаратами, химическими веществами или продуктами питания, либо она может быть наследственной. Диагноз часто подозревается на основании симптомов и низкого уровня кислорода в крови, который не улучшается при оксигенотерапии. У людей с тяжелой метгемоглобинемией (уровень метгемоглобина выше 50%) могут наблюдаться судороги, кома и смерть (уровень выше 70%). Классическими лекарственными причинами метгемоглобинемии являются различные антибиотики (триметоприм, сульфаниламиды и дапсон), местные анестетики (особенно артикаин, бензокаин, прилокаин и лидокаин), анилиновые красители, метоклопрамид, расбуриказа, умбеллулон, хлораты, броматы и нитриты. Нитраты подозреваются в вызывании метгемоглобинемии. У здоровых людей защитные ферментные системы, обычно присутствующие в эритроцитах, быстро восстанавливают метгемоглобин обратно в гемоглобин и, следовательно, поддерживают уровень метгемоглобина менее одного процента от общей концентрации гемоглобина. Воздействие экзогенных окислителей и их метаболитов (таких как бензокаин, дапсон и нитраты) может привести к увеличению скорости образования метгемоглобина в тысячу раз, подавляя защитные ферментные системы и резко повышая уровень метгемоглобина. У младенцев до 6 месяцев в эритроцитах наблюдается более низкий уровень ключевого фермента восстановления метгемоглобина (цитохром b5-редуктаза NADH). Это создает значительный риск метгемоглобинемии, вызванной потреблением нитратов с питьевой водой, обезвоживанием (обычно вызванным гастроэнтеритом с диареей), сепсисом или местными анестетиками, содержащими бензокаин или прилокаин, что приводит к синдрому «голубого младенца». Нитраты, используемые в сельскохозяйственных удобрениях, могут просачиваться в почву и загрязнять воду из скважин. Текущий стандарт EPA в 10 ppm нитратного азота для питьевой воды специально установлен для защиты младенцев.
Генетическая
Из-за дефицита фермента диафоразы I (цитохром b5 редуктаза) повышаются уровни метгемоглобина, а у пациентов с метГб снижается способность крови переносить кислород. Вместо красного цвета артериальная кровь пациентов с метГб приобретает коричневый оттенок. В результате кожа пациентов европеоидной расы приобретает голубоватый оттенок. Наследственная метГб обусловлена рецессивным геном. Если только один из родителей является носителем этого гена, у потомства будет нормальный цвет кожи, но если оба родителя несут ген, существует вероятность рождения потомства с голубоватым оттенком кожи. Другой причиной врожденной метгемоглобинемии является наличие у пациентов аномальных вариантов гемоглобина, таких как гемоглобин M (HbM) или гемоглобин H (HbH), которые не поддаются восстановлению, несмотря на сохранность ферментных систем. Метгемоглобинемия также может развиваться у пациентов с дефицитом пируваткиназы из-за нарушения продукции NADH – необходимого кофактора для диафоразы I. Аналогично, у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может быть нарушена продукция другого кофактора, NADPH.
Патофизиология
Аффинность железа(III) к кислороду снижена. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к увеличению аффинности к кислороду в оставшихся гемовых участках, находящихся в состоянии железа(II) в пределах той же тетрамерной единицы гемоглобина. Это приводит к общему снижению способности эритроцитов высвобождать кислород в ткани, что вызывает смещение кривой диссоциации оксигемоглобина влево. При повышенной концентрации метгемоглобина в эритроцитах может развиться тканевая гипоксия. Обычно уровень метгемоглобина составляет менее 1%, что определяется методом CO-оксиметрии. Повышение уровня метгемоглобина в крови происходит, когда механизмы защиты от окислительного стресса в эритроцитах оказываются перегружены, и кислород, переносящий ионы железа(II) (Fe2+) в гемовой группе молекулы гемоглобина, окисляется до железа(III) (Fe3+). Это превращает гемоглобин в метгемоглобин, что снижает его способность высвобождать кислород в ткани и, следовательно, приводит к гипоксии. Кровь может приобрести голубоватый или шоколадно-коричневый оттенок. Спонтанно образующийся метгемоглобин обычно восстанавливается (с регенерацией нормального гемоглобина) защитными ферментными системами, такими как NADH-метгемоглобин редуктаза (цитохром b5 редуктаза) (основной путь), NADPH-метгемоглобин редуктаза (второстепенный путь), а также в меньшей степени ферментными системами, содержащими аскорбиновую кислоту и глутатион. Нарушения в работе этих ферментных систем приводят к метгемоглобинемии. Гипоксия возникает из-за сниженной способности метгемоглобина связывать кислород, а также из-за повышенной аффинности к кислороду других субъединиц в той же молекуле гемоглобина, что препятствует высвобождению кислорода при нормальном парциальном давлении кислорода в тканях.
Диагноз
Диагноз метгемоглобинемии ставится на основании типичных симптомов, анамнеза, указывающего на это состояние, низкой сатурации кислородом при пульсоксиметрии (SpO2) и отсутствия улучшения этих симптомов (цианоза и гипоксии) при оксигенотерапии. Подтверждающим тестом является определение уровня метгемоглобина с помощью CO-оксиметрии или при анализе артериальных газов крови. Расчет SaO2 при анализе артериальных газов крови может быть ложно нормальным, поскольку он основан на предположении, что гемоглобин находится либо в форме оксигемоглобина, либо дезоксигемоглобина. Однако, кооксиметрия позволяет определить концентрацию метгемоглобина и его процентное содержание в гемоглобине. Метиленовый синий вводится в виде 1% раствора (10 мг/мл) в дозе 1-2 мг/кг медленно внутривенно в течение пяти минут. Хотя ответ обычно быстрый, дозу можно повторить через час, если уровень метгемоглобина остается повышенным через час после начальной инфузии. Метиленовый синий ингибирует моноаминооксидазу, поэтому при одновременном применении с ИССП (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) может развиться серотониновый синдром. Метиленовый синий восстанавливает железо в гемоглобине до его нормального (восстановленного) состояния, обеспечивающего транспорт кислорода. NADPH образуется в гексозомонофосфатном шунте. Хроническая метгемоглобинемия низкого уровня, вызванная генетическими факторами, может лечиться ежедневным приемом метиленового синего внутрь. Кроме того, витамин С иногда может уменьшить цианоз, связанный с хронической метгемоглобинемией, и может быть полезен в ситуациях, когда метиленовый синий недоступен или противопоказан (например, при дефиците G6PD). Диафораза (цитохром b5 редуктаза) обычно вносит небольшой вклад в восстановительную способность эритроцитов, но может быть фармакологически активирована экзогенными кофакторами (такими как метиленовый синий) до пятикратного уровня своей нормальной активности.
Эпидемиология
Метемоглобинемия в основном поражает младенцев в возрасте до 6 месяцев (особенно до 4 месяцев) из-за недостаточной выработки метемоглобинредуктазы печенью. Наибольшему риску подвержены люди, использующие источники воды с высоким содержанием нитратов, такие как скважины и другие воды, не контролируемые и не подвергаемые очистке на водоочистных станциях. Нитраты могут быть опасны для младенцев. Связь между синдромом "голубого младенца" и высоким уровнем нитратов хорошо установлена для воды, превышающей нормальный предел в 10 мг/л. Однако существуют данные о том, что грудное вскармливание оказывает защитное действие на подверженные воздействию популяции.
Синие фугаты
У семьи Фугатов, проживавшей в холмах Кентукки в США, была наследственная форма этого заболевания. Они известны как "Голубые Фугаты". Мартин Фугайт и Элизабет Смит, которые поженились и поселились недалеко от Хазарда, штат Кентукки, примерно в 1800 году, оба являлись носителями рецессивного гена метгемоглобинемии (met H), как и соседний клан, с которым потомки Фугатов заключали браки. В результате многие потомки Фугатов рождались с метгемоглобинемией (met H).
Синие люди из Лургана
"Голубые люди из Лургана" – это двое мужчин из Лургана, страдавших от состояния, описанного как "семейная идиопатическая метгемоглобинемия", которых лечил Джеймс Дини в 1942 году. Дини, впоследствии ставший главным медицинским инспектором Ирландской Республики, назначил курс лечения аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия. В первом случае уже к восьмому дню лечения наблюдались значительные изменения во внешности, а к двенадцатому дню цвет кожи пациента стал нормальным. Во втором случае нормальный цвет кожи был достигнут в течение месяца лечения.