Метагемоглобинемия: себептері, симптомдары, диагнозы және емдеуі. Дәрі-дәрмектер, химиялық заттар, генетикалық факторлар. Қандағы оттегінің төмендеуі.🩺💉
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Қандағы метемоглобиннің жоғарылау жағдайы
Condition of elevated methemoglobin in the blood
Метемоглобинемия белгілі бір дәрі-дәрмектерге, химиялық заттарға немесе тамаққа байланысты болуы мүмкін, сондай-ақ тұқым қуалайтын жағдайлар да болуы мүмкін. Диагноз көбінесе симптомдарға және оттегімен емдегенде жақсармайтын төмен қандағы оттегі деңгейіне негізделеді. Ауыр метемоглобинемиясы бар (метемоглобин деңгейі 50%-дан жоғары) адамдарда ұстамалар, кома және өлім (70%-дан жоғары деңгей) пайда болуы мүмкін. Метемоглобинемияның классикалық түрде дәрілік себептеріне әртүрлі антибиотиктер (триметоприм, сульфанамидтер және дапсон), жергілікті анестетиктер (әсіресе артикаин, бензокаин, прилокаин және лидокаин), анилин бояғыштары, метоклопрамид, расбуриказ, умбеллулон, хлораттар, броматтар және нитриттер жатады. Нитраттар да метемоглобинемияны тудыруы мүмкін деген күдік бар. Дені сау адамдарда қызыл қан жасушаларындағы қорғаныш ферменттері метемоглобинді гемоглобинге жылдам түрлендіріп, метемоглобин деңгейін жалпы гемоглобин концентрациясының 1 пайызынан кем ұстап тұрады. Сыртқы тотықтырғыш препараттар мен олардың метаболиттерінің (мысалы, бензокаин, дапсон және нитраттар) әсерінен метемоглобин түзілу жылдамдығы мың есеге дейін артуы мүмкін, бұл қорғаныш фермент жүйелерін басып, метемоглобин деңгейін күрт арттырады. 6 айға дейінгі нәрестелердің қызыл қан жасушаларында метемоглобинді азайтатын маңызды фермент (NADH цитохром b5 редуктаза) деңгейі төмен болады. Осының салдарынан, ішуге арналған судағы нитраттар, сусыздану (әдетте диареямен жүретін гастроэнтериттен), сепсис немесе бензокаин немесе прилокаин қосқан жергілікті анестетиктерден туындаған метемоглобинемия қаупі артады, бұл «көк нәресте синдромына» әкелуі мүмкін. Ауыл шаруашылығында қолданылатын нитраттар топыраққа сіңіп, құдық суын ластауы мүмкін. Қазіргі EPA стандарты бойынша ауыз су үшін 10 ppm нитрат азоты нәрестелерді қорғау мақсатында белгіленген.
Methemoglobinemia can be due to certain medications, chemicals, or food or it can be inherited. The diagnosis is often suspected based on symptoms and a low blood oxygen that does not improve with oxygen therapy. People with severe methemoglobinemia (methemoglobin level above 50%) may exhibit seizures, coma, and death (level above 70%). Classical drug causes of methemoglobinaemia include various antibiotics (trimethoprim, sulfonamides, and dapsone), local anesthetics (especially articaine, benzocaine, prilocaine, and lidocaine), and aniline dyes, metoclopramide, rasburicase, umbellulone, chlorates, bromates, and nitrites. Nitrates are suspected to cause methemoglobinemia. In otherwise healthy individuals, the protective enzyme systems normally present in red blood cells rapidly reduce the methemoglobin back to hemoglobin and hence maintain methemoglobin levels at less than one percent of the total hemoglobin concentration. Exposure to exogenous oxidizing drugs and their metabolites (such as benzocaine, dapsone, and nitrates) may lead to an increase of up to a thousandfold of the methemoglobin formation rate, overwhelming the protective enzyme systems and acutely increasing methemoglobin levels. Infants under 6 months of age have lower levels of a key methemoglobin reduction enzyme (NADH cytochrome b5 reductase) in their red blood cells. This results in a major risk of methemoglobinemia caused by nitrates ingested in drinking water, dehydration (usually caused by gastroenteritis with diarrhea), sepsis, or topical anesthetics containing benzocaine or prilocaine resulting in blue baby syndrome. Nitrates used in agricultural fertilizers may leak into the ground and may contaminate well water. The current EPA standard of 10 ppm nitrate nitrogen for drinking water is specifically set to protect infants.
Генетикалық
Диафораза I (цитохром b5 редуктаза) ферментінің жетіспеушілігіне байланысты метгемоглобин деңгейі көтеріледі және мет Hb пациенттерінің қанында оттегі тасымалдау қабілеті төмендейді. Мет Hb пациенттерінің артериялық қаны қызыл емес, қоңыр түсті болады. Бұл нәтижесінде, ақ терілі пациенттердің терісі көкшіл реңге ие болады. Тұқым қуалайтын метгемоглобинемия рецессивті генмен шақырылады. Егер ата-ананың біреуі ғана осы генді алып жүрсе, баланың терісі қалыпты түсте болады, бірақ егер екеуі де генді алып жүрсе, баланың терісі көк түсті болуы мүмкін. Туа пайда болған метгемоглобинемияның тағы бір себебі – гемоглобиннің M (HbM) немесе гемоглобиннің H (HbH) сияқты аномальды түрлері бар пациенттерде кездеседі, олар ферменттік жүйелер сақталған жағдайда да, тотығуға жарамайды. Метгемоглобинемия пируваткиназа жетіспеушілігі бар пациенттерде диафораза I үшін маңызды кофактор NADH өндірісінің бұзылуынан да пайда болуы мүмкін. Сол сияқты, глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа жетіспеушілігі бар пациенттерде тағы бір кофактор – NADPH өндірісінің бұзылуы байқалуы мүмкін.
Due to a deficiency of the enzyme diaphorase I (cytochrome b5 reductase), methemoglobin levels rise and the blood of met Hb patients has reduced oxygen carrying capacity. Instead of being red in color, the arterial blood of met Hb patients is brown. This results in the skin of white patients gaining a bluish hue. Hereditary met Hb is caused by a recessive gene. If only one parent has this gene, offspring will have normal hued skin, but if both parents carry the gene, there is a chance the offspring will have blue hued skin. Another cause of congenital methemoglobinemia is seen in patients with abnormal hemoglobin variants such as hemoglobin M (HbM), or hemoglobin H (HbH), which are not amenable to reduction despite intact enzyme systems. Methemoglobinemia can also arise in patients with pyruvate kinase deficiency due to impaired production of NADH – the essential cofactor for diaphorase I. Similarly, patients with glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency may have impaired production of another co factor, NADPH.
Патофизиология
Темірдің оттегіге қосылу қабілеті бұзылады. Метемоглобинге оттегінің байланысуы, сол гемоглобин бірлігіндегі темір күйдегі қалған гема орындарында оттегіге қосылу қабілетін арттырады. Бұл қызыл қан жасушаларының тіндерге оттегі жіберу қабілетін азайтады, сондықтан оттегі-гемоглобин диссоциация қисығы солға қарай жылжиды. Қызыл қан жасушаларында метемоглобин концентрациясы жоғарылағанда тіндік гипоксия пайда болуы мүмкін. Әдетте, метемоглобин деңгейі CO оксиметриялық тестімен өлшенеді және 1% төмен болады. Қандағы метемоглобин деңгейінің жоғарылауы, қызыл қан жасушаларындағы тотығу стресіне қарсы қорғаныс механизмдерінің әлсіреуінен және гемоглобин молекуласының гема тобындағы оттегі таситын темір ионының (Fe2+) темірге (Fe3+) тотығуынан туындайды. Бұл гемоглобинды метемоглобинге айналдырады, нәтижесінде тіндерге оттегі жіберу қабілеті төмендеп, гипоксия пайда болады. Бұл қанға көгілдір немесе шоколадтық қоңыр түс береді. Өздігінен пайда болған метемоглобин әдетте қорғаныш фермент жүйелері арқылы тотығып (қалыпты гемоглобинге айналады), мысалы, NADH метемоглобин редуктазасы (цитохром b5 редуктазасы) (басты жол), NADPH метемоглобин редуктазасы (қосымша жол) және аз дәрежеде аскорбин қышқылы мен глутатион фермент жүйелері. Бұл фермент жүйелерінің бұзылуы метгемоглобинемияға алып келеді. Гипоксия метемоглобиннің оттегімен байланысу қабілетінің төмендеуіне және сол гемоглобин молекуласындағы басқа да бөлімшелердің оттегіге қосылу қабілетінің артуына байланысты пайда болады, бұл олардың тіндердегі қалыпты оттегі деңгейінде оттегін босатуына кедергі келтіреді.
The affinity for oxygen of ferric iron is impaired. The binding of oxygen to methemoglobin results in an increased affinity for oxygen in the remaining heme sites that are in ferrous state within the same tetrameric hemoglobin unit. This leads to an overall reduced ability of the red blood cell to release oxygen to tissues, with the associated oxygen–hemoglobin dissociation curve therefore shifted to the left. When methemoglobin concentration is elevated in red blood cells, tissue hypoxia may occur. Normally, methemoglobin levels are <1%, as measured by the CO oximetry test. Elevated levels of methemoglobin in the blood are caused when the mechanisms that defend against oxidative stress within the red blood cell are overwhelmed and the oxygen carrying ferrous ion (Fe2+) of the heme group of the hemoglobin molecule is oxidized to the ferric state (Fe3+). This converts hemoglobin to methemoglobin, resulting in a reduced ability to release oxygen to tissues and thereby hypoxia. This can give the blood a bluish or chocolate brown color. Spontaneously formed methemoglobin is normally reduced (regenerating normal hemoglobin) by protective enzyme systems, e. g., NADH methemoglobin reductase (cytochrome b5 reductase) (major pathway), NADPH methemoglobin reductase (minor pathway) and to a lesser extent the ascorbic acid and glutathione enzyme systems. Disruptions with these enzyme systems lead to methemoglobinemia. Hypoxia occurs due to the decreased oxygen binding capacity of methemoglobin, as well as the increased oxygen binding affinity of other subunits in the same hemoglobin molecule, which prevents them from releasing oxygen at normal tissue oxygen levels.
Диагностика
Метемоглобинемия диагнозы типтік симптомдар, анамнез, импульстік оксиметриямен өлшенген төмен оттегі қанықтығы (SpO2) және осы симптомдардың (цианоз және гипоксия) оттегімен емдегенде жақсармауы арқылы қойылады. Шешімді тест – артериялық қан газын тексеру арқылы CO оксиметрін немесе метемоглобин деңгейін анықтау болып табылады. Артериялық қан газы талдауындағы SaO2 есептеуі бұрмаланған түрде қалыпты болады, себебі ол гемоглобиннің оксигемоглобин немесе дезоксигемоглобин екендігіне негізделген. Дегенмен, кооксиметрия метемоглобин концентрациясын және гемоглобин процентін ажырата алады. Метилен көк 1% ерітіндісі (10 мг/мл) түрінде, 1-2 мг/кг дозасында, 5 минут бойы вена ішіне баяу тамшылатылады. Егер алғашқы инфузиядан кейін бір сағат өткен соң метемоглобин деңгейі жоғары болса, дозаны бір сағаттан кейін қайталауға болады. Метилен көк моноамин оксидазасын тежейді, сондықтан СИОЗС (селективті серотонин кері сіңірудің ингибиторлары) қабылдағанда серотонин токсикалық әсері пайда болуы мүмкін. Метилен көк гемоглобиндегі темірді қалыпты (тотыққан) оттекті тасымалдау күйіне қайтарады. NADPH гексоз монофосфаттық жол арқылы түзіледі. Генетикалық себепті созылмалы, төмен деңгейлі метемоглобинемияны күнделікті ауызға қабылданатын метилен көкпен емдеуге болады. Сонымен қатар, С витамині кейде созылмалы метемоглобинемиямен байланысты цианозды азайта алады және метилен көк қолжетімсіз немесе қарсы көрсетілген жағдайларда (мысалы, G6PD тапшылығы бар адамдарда) пайдалы болуы мүмкін. Диафораза (цитохром b5 редуктазасы) әдетте эритроциттердің тотығу қабілетінің шағын бөлігін құрайды, бірақ экзогенді кофакторлармен (мысалы, метилен көк) фармакологиялық түрде оның қалыпты белсенділігінен бес есеге дейін арттыруға болады.
The diagnosis of methemoglobinemia is made with the typical symptoms, a suggestive history, low oxygen saturation on pulse oximetry measurements (SpO2) and these symptoms (cyanosis and hypoxia) failing to improve on oxygen treatment. The definitive test would be obtaining either CO oximeter or a methemoglobin level on an arterial blood gas test. The SaO2 calculation in the arterial blood gas analysis is falsely normal, as it is calculated under the premise of hemoglobin either being oxyhemoglobin or deoxyhemoglobin. However, co oximetry can distinguish the methemoglobin concentration and percentage of hemoglobin. Methylene blue is given as a 1% solution (10 mg/ml) 1 to 2 mg/kg administered intravenously slowly over five minutes. Although the response is usually rapid, the dose may be repeated in one hour if the level of methemoglobin is still high one hour after the initial infusion. Methylene blue inhibits monoamine oxidase, and serotonin toxicity can occur if taken with an SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) medicine. Methylene blue restores the iron in hemoglobin to its normal (reduced) oxygen carrying state. The NADPH is generated via the hexose monophosphate shunt. Genetically induced chronic low level methemoglobinemia may be treated with oral methylene blue daily. Also, vitamin C can occasionally reduce cyanosis associated with chronic methemoglobinemia, and may be helpful in settings in which methylene blue is unavailable or contraindicated (e. g., in an individual with G6PD deficiency). Diaphorase (cytochrome b5 reductase) normally contributes only a small percentage of the red blood cell's reducing capacity, but can be pharmacologically activated by exogenous cofactors (such as methylene blue) to five times its normal level of activity.
Эпидемиология
Метемоглобинемия көбінесе 6 айға дейінгі (әсіресе 4 айға дейінгі) сәбилерге метамоглобин редуктазасының бауырда жеткілікті өндірілмеуіне байланысты әсер етеді. Ең көп қауіпке ұшырайтын топтар – нитраттардың жоғары концентрациясы бар су көздерін пайдаланатындар, мысалы, құдық сулары және су тазарту станциялары бақыламайтын немесе тазартпайтын басқа да сулар. Нитраттар нәрестелер үшін қауіпті болуы мүмкін. Нәрестелердегі «көк бала» синдромы мен жоғары нитрат деңгейі арасындағы байланыс 10 мг/л нормадан аспайтын сулар үшін жақсы белгілі. Дегенмен, емшек сүтімен тамақтандыру қауіпті жағдайдағы балаларды қорғауға көмектеседі деген дәлелдер де бар.
Methemoglobinemia mostly affects infants under 6 months of age (particularly those under 4 months) due to low hepatic production of methemoglobin reductase. The most at risk populations are those with water sources high in nitrates, such as wells and other water that is not monitored or treated by a water treatment facility. The nitrates can be hazardous to the infants. The link between blue baby syndrome in infants and high nitrate levels is well established for waters exceeding the normal limit of 10 mg/L. However, there is also evidence that breastfeeding is protective in exposed populations.
Көк фугаттар
АҚШ-тағы Кентукки штатының таулы аймағында тұратын Фугаттар отбасы мұрагерлік түрімен ауырды. Олар "Көк Фугаттар" деп белгілі. 1800 жылдары Кентукки штатының Хазард қаласының жанына қоныстанған Мартин Фугейт пен Элизабет Смит екеуі де рецессивті метгемоглобинемия (мет H) генін тасымалдаған, сондай-ақ Фугаттар ұрпақтары араласқан жақын туысқандар да осы генді тасыған. Осының салдарынан Фугаттардың көптеген ұрпақтары мет H генімен дүниеге келді.
The Fugates, a family that lived in the hills of Kentucky in the US, had the hereditary form. They are known as the "Blue Fugates". Martin Fugate and Elizabeth Smith, who had married and settled near Hazard, Kentucky, around 1800, were both carriers of the recessive methemoglobinemia (met H) gene, as was a nearby clan with whom the Fugates descendants intermarried. As a result, many descendants of the Fugates were born with met H.
Лурганның көк адамдары
"Лурганның көк адамдары" – 1942 жылы Джеймс Динимен емделген, "отбасылық идиопатиялық метгемоглобинемия" деп сипатталған аурудан зардап шеккен екі Лурган тұрғыны еді. Кейін Ирландия Республикасының бас медициналық қызметкері болған Дини, оларға аскорбин қышқылы мен натрий бикарбонатын тағайындады. Бірінші жағдайда емнің сегізінші күні сыртқы түрі айқын өзгерді, ал емнің он екінші күні пациенттің терісі қалыпқа келді. Екінші жағдайда пациенттің терісі бір айлық емдеу барысында қалыпты жағдайға оралды.
The "blue men of Lurgan" were a pair of Lurgan men suffering from what was described as "familial idiopathic methemoglobinemia" who were treated by James Deeny in 1942. Deeny, who would later become the Chief Medical Officer of the Republic of Ireland, prescribed a course of ascorbic acid and sodium bicarbonate. In case one, by the eighth day of treatments, there was a marked change in appearance, and by the twelfth day of treatment, the patient's complexion was normal. In case two, the patient's complexion reached normality over a month long duration of treatment.