Введение
Тенденция последовательностей ДНК, расположенных близко друг к другу на хромосоме, наследоваться совместно.
Генетическая связь – это тенденция последовательностей ДНК, расположенных близко друг к другу на хромосоме, наследоваться совместно в ходе мейоза при половом размножении. Два генетических маркера, физически близко расположенные друг к другу, маловероятно разделятся на разные хроматиды во время кроссинговера, и поэтому считаются более тесно связанными, чем маркеры, находящиеся далеко друг от друга. Иными словами, чем ближе друг к другу расположены два гена на хромосоме, тем ниже вероятность рекомбинации между ними и тем выше вероятность их совместного наследования. Маркеры, расположенные на разных хромосомах, абсолютно не связаны, хотя на проявление потенциально вредных аллелей может влиять присутствие других аллелей, которые могут находиться на других хромосомах, нежели аллель, проявление которого оценивается. Генетическая связь является наиболее значительным исключением из закона независимого наследования Грегора Менделя. Первый эксперимент, продемонстрировавший генетическую связь, был проведен в 1905 году. В то время причина, по которой определенные признаки наследуются совместно, была неизвестна. Последующие исследования показали, что гены – это физические структуры, связанные между собой физическим расстоянием. Типичной единицей генетической связи является сантиморган (cM). Расстояние в 1 cM между двумя маркерами означает, что эти маркеры в среднем разделяются на разные хромосомы в одном из ста мейотических продуктов, то есть один раз на 50 мейозов.
Карта связей
Карта связей (также известная как генетическая карта) – это таблица для вида или экспериментальной популяции, показывающая положение известных генов или генетических маркеров относительно друг друга на основе частоты рекомбинации, а не конкретного физического расстояния вдоль каждой хромосомы. Карты связей впервые были разработаны Альфредом Стёртевантом, учеником Томаса Ханта Моргана. Карта связей основана на частотах рекомбинации между маркерами во время кроссинговера гомологичных хромосом. Чем выше частота рекомбинации (сегрегации) между двумя генетическими маркерами, тем дальше друг от друга они предположительно расположены. И наоборот, чем ниже частота рекомбинации между маркерами, тем меньше физическое расстояние между ними. Исторически, в качестве маркеров первоначально использовались обнаруживаемые фенотипы (например, продукция ферментов, цвет глаз), происходящие из кодирующих последовательностей ДНК; впоследствии стали использоваться подтвержденные или предполагаемые некодирующие последовательности ДНК, такие как микросателлиты или последовательности, генерирующие полиморфизмы длин фрагментов рестрикции (RFLP). Карты связей помогают исследователям локализовать другие маркеры, такие как другие гены, путем проверки генетической связи уже известных маркеров. На ранних этапах разработки карты связей данные используются для формирования групп сцепления – набора генов, которые, как известно, сцеплены между собой. По мере накопления знаний в группу можно добавлять все больше маркеров, пока группа не охватит целую хромосому. Для хорошо изученных организмов группы сцепления соответствуют хромосомам один к одному. Карта связей не является физической картой (например, гибридной картой, полученной с помощью уменьшения радиации) или картой генов.
Ограничения
Анализ сцепления имеет ряд методологических и теоретических ограничений, которые могут значительно повысить частоту ошибок первого рода и снизить мощность картирования количественных признаков человека (QTL). Хотя анализ сцепления успешно применялся для выявления генетических вариантов, вносящих вклад в развитие редких заболеваний, таких как болезнь Гентингтона, он оказался менее эффективным при изучении более распространенных заболеваний, таких как болезни сердца или различные формы рака. Это объясняется тем, что генетические механизмы, лежащие в основе распространенных заболеваний, отличаются от механизмов, вызывающих некоторые редкие заболевания.
Связь генетических участков внутри гена
В начале 1950-х годов преобладало мнение, что гены в хромосоме представляют собой дискретные единицы, неделимые в результате генетической рекомбинации и расположенные как бусины на нити. В период с 1955 по 1959 год Бенцер проводил эксперименты по генетической рекомбинации, используя rII мутанты бактериофага T4. Он обнаружил, что на основании рекомбинационных тестов, места мутаций можно было отобразить в линейном порядке. Этот результат предоставил доказательства ключевой идеи о том, что ген имеет линейную структуру, эквивалентную отрезку ДНК с множеством участков, которые могут мутировать независимо друг от друга. Эдгар и другие провели картографические эксперименты с r мутантами бактериофага T4, показавшие, что частоты рекомбинации между rII мутантами не являются строго аддитивными. Частота рекомбинации при скрещивании двух rII мутантов (a x d) обычно меньше суммы частот рекомбинации для смежных внутренних подинтервалов (a x b) + (b x c) + (c x d). Несмотря на то, что они не являются строго аддитивными, была обнаружена систематическая зависимость, которая, вероятно, отражает лежащий в основе молекулярный механизм генетической рекомбинации.
Изменение частоты рекомбинации
Хотя рекомбинация хромосом является важным процессом во время мейоза, существует широкий диапазон частоты кроссинговеров у разных организмов и внутри видов. Половые диморфные скорости рекомбинации называются гетерохиазмой и наблюдаются чаще, чем одинаковая скорость у самцов и самок. У млекопитающих у самок часто наблюдается более высокая скорость рекомбинации по сравнению с самцами. Предполагается, что на эту разницу в скоростях влияют уникальные факторы отбора или мейотические драйверы. Различия в скоростях также могут отражать существенно различные условия и среду мейоза при оогенезе и сперматогенезе.
Гены, влияющие на частоту рекомбинации
Мутации в генах, кодирующих белки, участвующие в процессах обработки ДНК, часто влияют на частоту рекомбинации. У бактериофага T4 мутации, снижающие экспрессию репликативной ДНК-полимеразы [генный продукт 43 (gp43)], увеличивают рекомбинацию (уменьшают сцепленность) в несколько раз. Увеличение рекомбинации может быть обусловлено ошибками репликации, допускаемыми дефектной ДНК-полимеразой, которые сами по себе являются событиями рекомбинации, такими как переключение матриц, то есть события рекомбинации выбора копии. Рекомбинация также повышается мутациями, снижающими экспрессию ДНК-лигазы (gp30). Ген uvsX аналогичен хорошо изученному гену recA бактерии Escherichia coli, играющему центральную роль в рекомбинации.
Показатели мейоза
При наличии очень больших родословных или очень плотных данных генетических маркеров, например, полученных при секвенировании всего генома, можно точно локализовать рекомбинации. При таком типе генетического анализа каждому положению генома для каждого мейоза в родословной присваивается индикатор мейоза. Этот индикатор показывает, какая копия родительской хромосомы внесла вклад в передаваемую гамету в данной позиции. Например, если передан аллель из "первой" копии родительской хромосомы, мейозу может быть присвоен код "0". Если передан аллель из "второй" копии родительской хромосомы, мейозу будет присвоен код "1". Два аллеля у родителя происходят, по одному, от каждого из двух его/её бабушек и дедушек. Эти индикаторы затем используются для определения состояний идентичности по происхождению (ИБД) или состояний наследования, которые, в свою очередь, применяются для выявления генов, ответственных за заболевания.