Алан Ходжкин: Жизнь и научная деятельность английского физиолога и биофизика.

Введение

Английский физиолог и биофизик сэр Алан Ллойд Ходжкин (5 февраля 1914 года – 20 декабря 1998 года) был английским физиологом и биофизиком, разделившим Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1963 года с Эндрю Хаксли и Джоном Экклсом.

Ранние годы и образование

Ходжкин родился в Банбери, Оксфордшир, 5 февраля 1914 года. Он был старшим из трех сыновей квакеров Джорджа Ходжкина и Мэри Уилсон Ходжкин. Его отец был сыном Томаса Ходжкина и учился в Кембридже, где подружился с электрофизиологом Китом Лукасом. Из-за плохого зрения он не смог поступить в медицинский институт и в итоге работал в банке в Банбери. Как члены Общества друзей, Джордж и Мэри выступали против Закона о воинской повинности 1916 года, введшего призыв, и подвергались сильным оскорблениям со стороны местного населения, включая попытку бросить Джорджа в один из городских каналов. В 1916 году Джордж Ходжкин отправился в Армению для расследования ситуации с бедностью. Потрясенный страданиями армянских беженцев, он попытался вернуться туда в 1918 году через Персидский залив (поскольку северный маршрут был закрыт из-за Октябрьской революции в России). Он умер от дизентерии в Багдаде 24 июня 1918 года, всего через несколько недель после рождения его младшего сына, Кита. С ранних лет Ходжкина и его братьев поощряли исследовать окрестности их дома, что пробудило в Алане интерес к естествознанию, в особенности к орнитологии. В 15 лет он помогал Уилфреду Бэкхаусу Александру в проведении инвентаризации мест гнездования цапель, а позже, в школе Грэшем, учился вместе с Дэвидом Лэком и много времени проводил с ним. В 1930 году он выиграл бронзовую медаль в конкурсе эссе для учащихся государственных школ, организованном Королевским обществом охраны птиц.

Школа и университет

Алан начал свое образование в школе Даунс, где среди его сверстников были будущие ученые Фредерик Сэнгер, Алек Бангем, «ни один из которых не отличался выдающимися способностями в школе», по словам Ходжкина, а также будущие художники Лоуренс Гоуинг и Кеннет Роунтри. После школы Даунс он поступил в школу Грешама, где учился вместе с будущим композитором Бенджамином Бриттеном и Мори Мейклжоном. В итоге он получил стипендию в Тринити-колледж Кембриджа по ботанике, зоологии и химии. Между школой и колледжем он провел май 1932 года на Пресноводной биологической станции при замке Уэй, по рекомендации своего будущего научного руководителя в Тринити, Карла Пантина. После Уэй Касла он провел два месяца в немецкой семье во Франкфурте, поскольку «в те дни считалось крайне желательным, чтобы любой, намеревающийся изучать естественные науки, обладал достаточными знаниями немецкого языка». После возвращения в Англию в начале августа 1932 года его мать Мэри вышла замуж за Лионела Смита (1880–1972), старшего сына А. Л. Смита, чья дочь Дороти также была замужем за дядей Алана, Робертом Ховардом Ходжкином. Осенью 1932 года Ходжкин начал обучение в Тринити-колледже, где его друзьями были классики Джон Рейвен и Майкл Грант, ученые Ричард Синг и Джон Х. Хамфри, а также Полли и Дэвид Хилл, дети лауреата Нобелевской премии Арчибальда Хилла. Первые два года он изучал физиологию в сочетании с химией и зоологией, посещая лекции лауреата Нобелевской премии Э. Д. Адриана. Для второй части трипоса он решил сосредоточиться на физиологии вместо зоологии. Тем не менее, он участвовал в зоологической экспедиции в горы Атлас в Марокко под руководством Джона Прингла в 1934 году. Он завершил вторую часть трипоса в июле 1935 года и остался в Тринити в качестве научного сотрудника. Во время учебы Ходжкин, который описывал себя как «выросшего сторонником Британской лейбористской партии», дружил с коммунистами и активно участвовал в распространении антивоенных памфлетов. В Кембридже он знал Джеймса Клюгмана и Джона Корнфорда, но подчеркнул в своей автобиографии, что ни один из его друзей «не предпринимал серьезных попыток обратить меня [в коммунизм], ни тогда, ни позднее». С 1935 по 1937 год Ходжкин был членом Кембриджских Апостолов.

Alan started his education at The Downs School where his contemporaries included future scientists Frederick Sanger, Alec Bangham, "neither outstandingly brilliant at school" according to Hodgkin, as well as future artists Lawrence Gowing and Kenneth Rowntree. After the Downs School, he went on to Gresham's School where he overlapped with future composer Benjamin Britten as well as Maury Meiklejohn. He ended up receiving a scholarship at Trinity College, Cambridge in botany, zoology and chemistry. Between school and college, he spent May 1932 at the Freshwater Biological Station at Wray Castle based on a recommendation of his future Director of Studies at Trinity, Carl Pantin. After Wray Castle, he spent two months with a German family in Frankfurt as "in those days it was thought highly desirable that anyone intending to read science should have a reasonable knowledge of German." After his return to England in early August 1932, his mother Mary was remarried to Lionel Smith (1880–1972), the eldest son of A. L. Smith, whose daughter Dorothy was also married to Alan's uncle Robert Howard Hodgkin. In the autumn of 1932, Hodgkin started as a freshman scholar at Trinity College where his friends included classicists John Raven and Michael Grant, fellow scientists Richard Synge and John H. Humphrey, as well as Polly and David Hill, the children of Nobel laureate Archibald Hill. He took physiology with chemistry and zoology for the first two years, including lectures by Nobel laureate E. D. Adrian. For Part II of the tripos he decided to focus on physiology instead of zoology. Nevertheless, he participated in a zoological expedition to the Atlas Mountains in Morocco led by John Pringle in 1934. He finished Part II of the tripos in July 1935 and stayed at Trinity as a research fellow. During his studies, Hodgkin, who described himself as "having been brought up as a supporter of the British Labour Party" was friends with communists and actively participated in the distribution of anti war pamphlets. At Cambridge, he knew James Klugmann and John Cornford, but he emphasised in his autobiography that none of his friends "made any serious effort to convert me [to Communism], either then or later." From 1935 to 1937, Hodgkin was a member of the Cambridge Apostles.

Довоенные исследования

Ходжкин начал проводить эксперименты по изучению того, как электрическая активность передается по седалищному нерву лягушек в июле 1934 года. Он обнаружил, что нервный импульс, достигающий участка с холодным или компрессионным блоком, может снизить электрический порог возбудимости за этим блоком, что указывало на то, что импульс вызывает распространение электротонического потенциала в нерве за пределами блока. В 1936 году Ходжкин был приглашен Гербертом Гассером, директором Института Рокфеллера в Нью-Йорке, для работы в его лаборатории в 1937–1938 годах. Там он познакомился с Рафаэлем Лоренте де Но и Кеннетом Стюартом Коулом, с которыми впоследствии опубликовал совместную работу. В течение этого года он также работал в Морской биологической лаборатории Вудс-Холл, где познакомился с гигантским аксоном кальмара, который впоследствии стал модельной системой, с помощью которой он провел большую часть исследований, приведших к присуждению ему Нобелевской премии. Весной 1938 года он посетил Джозефа Эрлангера в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, который заявил, что воспримет всерьез локальную теорию распространения нервного импульса Ходжкина, если тот сможет показать, что изменение сопротивления среды вокруг нервного волокна влияет на скорость проведения нервного импульса. Работая с отдельными нервными волокнами береговых крабов и кальмаров, он продемонстрировал, что скорость проведения импульса в морской воде значительно выше, чем в масле, что стало веским доказательством в пользу теории локальных цепей. По возвращении в Кембридж он начал сотрудничать с Эндрю Хаксли, который поступил в Тринити-колледж в 1935 году, за три года до Ходжкина. Благодаря гранту в 300 фунтов стерлингов от Фонда Рокфеллера, Ходжкин смог создать физиологическую установку, аналогичную той, с которой он работал в Институте Рокфеллера. В июле 1939 года он перенес все свое оборудование в Морскую лабораторию Плимута. Там ему и Хаксли удалось ввести тонкую канюлю в гигантский аксон кальмара и зарегистрировать потенциал действия изнутри нервного волокна. Они отправили краткое сообщение об этом успехе в журнал Nature непосредственно перед началом Второй мировой войны.

Hodgkin started conducting experiments on how electrical activity is transmitted in the sciatic nerve of frogs in July 1934. He found that a nerve impulse arriving at a cold or compression block, can decrease the electrical threshold beyond the block, suggesting that the impulse produces a spread of an electrotonic potential in the nerve beyond the block. In 1936, Hodgkin was invited by Herbert Gasser, then director of the Rockefeller Institute in New York City, to work in his laboratory during 1937–38. There he met Rafael Lorente de Nó and Kenneth Stewart Cole with whom he ended up publishing a paper. During that year he also spent time at the Woods Hole Marine Biological Laboratory where he was introduced to the squid giant axon, which ended up being the model system with which he conducted most of the research that eventually led to his Nobel Prize. In the spring of 1938, he visited Joseph Erlanger at Washington University in St. Louis who told him he would take Hodgkin's local circuit theory of nerve impulse propagation seriously if he could show that altering the resistance of the fluid outside a nerve fibre made a difference to the velocity of nerve impulse conduction. Working with single nerve fibres from shore crabs and squids, he showed that the conduction rate was much faster in seawater than in oil, providing strong evidence for the local circuit theory. After his return to Cambridge he started collaborating with Andrew Huxley who had entered Trinity as a freshman in 1935, three years after Hodgkin. With a £300 equipment grant from the Rockefeller Foundation, Hodgkin managed to set up a similar physiology setup to the one he had worked with at the Rockefeller Institute. He moved all his equipment to the Plymouth Marine Laboratory in July 1939. There, he and Huxley managed to insert a fine cannula into the giant axon of squids and record action potentials from inside the nerve fibre. They sent a short note of their success to Nature just before the outbreak of World War II.

Военная деятельность

Несмотря на свое квакерское воспитание, Ходжкин стремился принять участие в военных действиях, поскольку общение с нацистами во время пребывания в Германии в 1932 году развеяло все его пацифистские убеждения. Его первым местом работы стало Королевское авиационное заведение, где он занимался вопросами авиационной медицины, такими как обеспечение пилотов кислородом на больших высотах и декомпрессионная болезнь, вызываемая пузырьками азота в крови. В феврале 1940 года он был переведен в Исследовательское учреждение телекоммуникаций (ТРЭ), где работал над разработкой сантиметрового радара, включая проектирование бортовой системы наведения артиллерии Inn AGLT. Он был членом группы Э. Г. Боуэна в Сент-Атане, Южном Уэльсе, и жил вместе с Джоном Принглом и Робертом Хэнбери Брауном в местном пансионе. В мае 1940 года группа переехала в Сванадж, где Прингл сменил Боуэна на посту руководителя группы. В марте 1941 года Ходжкин участвовал в испытательном полете самолета Bristol Blenheim, оснащенного первой бортовой сантиметровой радиолокационной системой. В феврале и марте 1944 года он посетил Лабораторию радиации Массачусетского технологического института (МТИ), чтобы способствовать обмену информацией о разработках в области радиолокации между Великобританией и Америкой. Стремление предоставить доступный отчет о малоизвестном эпизоде военной истории, участником которого он был во время Второй мировой войны, стало основной мотивацией для Ходжкина написать свою автобиографию «Шанс и замысел: воспоминания о науке в мире и на войне».

19451963: Теория потенциала действия и Нобелевская премия

Поскольку вторжение союзников во Францию и их продолжающееся продвижение к Германии осенью 1944 года указывали на скорое окончание войны, Ходжкин начал планировать возвращение к исследовательской работе в Кембридже. Он возобновил сотрудничество с В. А. Х. Раштоном, и они опубликовали статью о том, как рассчитать сопротивление мембраны нервного волокна, емкость мембраны, сопротивление аксоплазмы и сопротивление внешней среды, в которой находится волокно, на основе экспериментальных наблюдений. После освобождения от военной службы в августе 1945 года по просьбе Адриана, Ходжкин смог возобновить свои эксперименты в сотрудничестве с Бернардом Кацем и своим довоенным коллегой Эндрю Хаксли. Летом 1947, 1948 и 1949 годов они работали в Морской лаборатории в Плимуте, где продолжали измерять потенциалы покоя и действия изнутри гигантского аксона кальмара. Вместе с Кацем он представил доказательства того, что проницаемость мембраны нейрона для натрия увеличивается во время потенциала действия, что позволяет ионам натрия диффундировать внутрь клетки. Данные, полученные в 1949 году, привели к серии из пяти статей, опубликованных в журнале The Journal of Physiology, в которых описывалась модель потенциала действия Ходжкина — Хаксли, которая впоследствии принесла Ходжкину и Хаксли Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Основываясь на работах Кеннета С. Коула, они использовали технику электрофизиологии, известную как метод фиксации напряжения, для измерения ионных токов через мембраны аксонов кальмаров, поддерживая напряжение на мембране на заданном уровне. Они предположили, что характерная форма потенциала действия обусловлена изменениями селективной проницаемости мембраны для различных ионов, в частности натрия, калия и хлорида. Модель, основанная на наборе дифференциальных уравнений и описывающая каждый компонент возбудимой клетки как электрический элемент, хорошо соответствовала их эмпирическим измерениям. Последовательность деполяризации клеточной мембраны, при которой небольшая деполяризация приводит к увеличению проницаемости для натрия, что вызывает приток ионов натрия и, в свою очередь, еще больше деполяризует мембрану, теперь известна как цикл Ходжкина. Кроме того, результаты исследований Ходжкина и Хаксли привели их к гипотезе о существовании ионных каналов в клеточных мембранах, которая была подтверждена лишь десятилетия спустя. Подтверждение существования ионных каналов произошло с разработкой техники патч-клампа, что привело к присуждению Нобелевской премии в 1991 году Эрвину Нееру и Берту Сакману, а в 2003 году — Родерику Маккиннону. После установления движения ионов через селективно проницаемую клеточную мембрану в качестве механизма потенциала действия, Ходжкин обратил свое внимание на то, как ионный обмен, происходящий во время потенциала действия, может быть обращен. Вместе с Ричардом Кейнсом он продемонстрировал, что помимо изменений проницаемости, вызывающих потенциал действия, существует секреторный механизм, который выводит натрий и поглощает калий против электрохимических градиентов. Через несколько лет датский ученый Йенс Кристиан Скоу открыл фермент Na+/K+ АТФазу, который использует АТФ для экспорта трех ионов натрия в обмен на два иона калия, которые импортируются, за что он получил Нобелевскую премию по химии в 1997 году. Ходжкин был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1953 году лордом Адрианом. В октябре 1961 года шведские журналисты сообщили ему, что он, Хаксли и Экклз были удостоены Нобелевской премии. Однако это оказалось ложной тревогой, поскольку вскоре после этого было объявлено, что премия 1961 года присуждена Георгу фон Бекеси. Лишь два года спустя Ходжкин, Хаксли и Экклз, наконец, были удостоены премии "за их открытия, касающиеся ионных механизмов, участвующих в возбуждении и торможении в периферических и центральных частях мембраны нервной клетки". Во время Нобелевского банкета 10 декабря 1963 года Ходжкин произнес традиционную речь от имени трех нейрофизиологов, поблагодарив короля и Нобелевский комитет по физиологии или медицине за награду. Кстати, Ходжкин и его жена присутствовали на церемонии вручения Нобелевской премии во второй раз, три года спустя, когда тесть Ходжкина, Фрэнсис Пейтон Роус, был удостоен Нобелевской премии 1966 года по физиологии или медицине.

As the Allied Forces' invasion of France and their continued advance towards Germany in autumn 1944 suggested an end of the war in the foreseeable future, Hodgkin started to plan his return to a career in research at Cambridge. He renewed his collaboration with W. A. H. Rushton and they published an article on how to calculate a nerve fibre's membrane resistance, membrane capacity, its axoplasm's resistance, and the resistance of the external fluid in which the fibre is placed, from experimental observations. After being released from military service in August 1945 upon Adrian's request, Hodgkin was able to restart his experiments in collaboration with Bernard Katz and his pre war collaborator Andrew Huxley. They spent the summers of 1947, 1948, and 1949 at the Plymouth Marine Laboratory where they continued to measure resting and action potentials from inside the giant axon of the squid. Together with Katz, he provided evidence that the permeability of the neuronal cell membrane for sodium increased during an action potential, thus allowing sodium ions to diffuse inward. The data they had obtained in 1949 resulted in a series of five papers published in The Journal of Physiology that described what became later known as the Hodgkin–Huxley model of the action potential and eventually earned Hodgkin and Huxley the Nobel Prize in Physiology or Medicine. Building on work by Kenneth S. Cole they used a technique of electrophysiology, known as the voltage clamp to measure ionic currents through the membranes of squid axons while holding the membrane voltage at a set level. They proposed that the characteristic shape of the action potential is caused by changes in the selective permeability of the membrane for different ions, specifically sodium, potassium, and chloride. A model that relies on a set of differential equations and describes each component of an excitable cell as an electrical element was in good agreement with their empirical measurements. The cell membrane depolarisation sequence where a small depolarization leads to an increase in sodium permeability, which leads to influx of sodium ions, which in turn depolarizes the membrane even more is now known as the Hodgkin cycle. In addition, Hodgkin and Huxley's findings led them to hypothesize the existence of ion channels on cell membranes, which were confirmed only decades later. Confirmation of ion channels came with the development of the patch clamp leading to a Nobel prize in 1991 for Erwin Neher and Bert Sakmann, and in 2003 for Roderick MacKinnon. After establishing ion movements across a selectively permeable cell membrane as the mechanism of the action potential, Hodgkin turned his attention to how the ionic interchange that occurs during the action potential could be reversed afterwards. Together with Richard Keynes he demonstrated that in addition to the changes in permeability that lead to an action potential, there is a secretory mechanism that ejects sodium and absorbs potassium against the electrochemical gradients. A few years later, the Danish scientist Jens Christian Skou discovered the enzyme Na+/K+ ATPase that uses ATP to export three sodium ions in exchange for two potassium ions that are imported, for which he received the Nobel Prize in Chemistry in 1997. Hodgkin was nominated for the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1953 by Lord Adrian. In October 1961, he was told by Swedish journalists that he, Huxley, and Eccles had been awarded the Nobel Prize. This turned out to be a false alarm, however, when shortly thereafter it was announced that the 1961 Prize was awarded to Georg von Békésy. It was only two years later that Hodgkin, Huxley, and Eccles were finally awarded the Prize "for their discoveries concerning the ionic mechanisms involved in excitation and inhibition in the peripheral and central portions of the nerve cell membrane". During the Nobel Banquet on 10 December 1963, Hodgkin gave the traditional speech on behalf of the three neurophysiologists, thanking the king and the Nobel Committee for Physiology or Medicine for the award. Incidentally, Hodgkin and his wife attended the Nobel Prize ceremony a second time, three years later, when Hodgkin's father in law, Francis Peyton Rous, was awarded the 1966 Nobel Prize in Physiology or Medicine.

Позднее карьера и административные должности

С 1951 по 1969 год Ходжкин занимал должность профессора Фоллертона Королевского общества в Кембридже. В 1970 году он стал профессором биофизики имени Джона Хамфри Пламмера в Кембридже. Около этого времени он завершил свои эксперименты с нервной тканью в Морской лаборатории Плимута и переключил свое внимание на исследования зрения, которые он мог проводить в Кембридже при поддержке коллег, совмещая это с обязанностями президента Королевского общества. Вместе с Денисом Бейлором и Питером Детвайлером он опубликовал серию работ о фоторецепторах черепах. С 1970 по 1975 год Ходжкин был 53-м президентом Королевского общества (PRS). Находясь на посту PRS, он был удостоен рыцарского звания в 1972 году и принят в Орден Заслуг в 1973 году. С 1978 по 1984 год он был 34-м мастером Тринити-колледжа в Кембридже. Он был членом Совета Королевского общества с 1958 по 1960 год и Совета медицинских исследований с 1959 по 1963 год. С 1961 по 1967 год он занимал должность иностранного секретаря Физиологического общества. Он также занимал и другие административные должности, в частности, был канцлером Университета Лестера с 1971 по 1984 год.

Личная жизнь

Во время пребывания в Институте Рокфеллера в 1937 году Ходжкин познакомился с американским патологом Фрэнсисом Пейтоном Русом, который впоследствии был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1966 году. Когда Роус пригласил его на ужин к себе домой, Ходжкин познакомился с дочерью Роуса, Марни, которая в то время училась в колледже Свартмор. Во время кратковременного возвращения Ходжкина в США в 1944 году (см. раздел «Деятельность во время войны») они встретились вновь и 31 марта поженились. Их первая дочь, Сара, родилась в апреле 1945 года, незадолго до того, как Ходжкины вернулись в Кембридж. У них было еще трое детей: Дебора Ходжкин (родилась 2 мая 1947 года), Джонатан Ходжкин (родился 24 августа 1949 года) и Рэйчел Ходжкин (родилась в июне 1951 года). Марни стала редактором детской литературы в издательстве Macmillan и успешной писательницей детских книг, включая «Young Winter's Tales» и «Dead Indeed». Джонатан Ходжкин стал молекулярным биологом в Кембриджском университете. Дебора Ходжкин также является успешным психологом. Томас Ходжкин (1798–1866), впервые описавший лимфому Ходжкина, был предком Алана Ходжкина.

Смерть

Ходжкин страдал от ряда проблем со здоровьем, начавшихся вскоре после его ухода в отставку с поста Мастера Тринити. В 1989 году ему была проведена операция для снятия давления на спинной мозг, вызванного одним из межпозвоночных дисков в области шеи, в результате чего он потерял способность ходить без посторонней помощи и его состояние постепенно ухудшалось.