Синаптическая пластичность: механизмы обучения и памяти

Введение

Способность синапса укреплять или ослаблять со временем в зависимости от его активности – синаптическая пластичность.

В нейробиологии синаптическая пластичность – это способность синапсов укреплять или ослаблять со временем в ответ на увеличение или уменьшение их активности. Поскольку память, как предполагается, представлена обширными взаимосвязанными нейронными цепями в мозге, синаптическая пластичность является одной из важных нейрохимических основ обучения и памяти (см. теорию Хебба). Пластические изменения часто являются результатом изменения количества нейротрансмиттерных рецепторов, расположенных на синапсе. Существует несколько основных механизмов, которые взаимодействуют для достижения синаптической пластичности, включая изменения количества нейротрансмиттеров, высвобождаемых в синапс, и изменения в эффективности реакции клеток на эти нейротрансмиттеры. Синаптическая пластичность как в возбуждающих, так и в тормозных синапсах зависит от постсинаптического высвобождения кальция. Эти активированные протеинкиназы фосфорилируют постсинаптические возбуждающие рецепторы (например, AMPA-рецепторы), улучшая катионную проводимость и тем самым потенцируя синапс. Кроме того, эти сигналы рекрутируют дополнительные рецепторы в постсинаптическую мембрану, стимулируя выработку модифицированного типа рецептора, тем самым облегчая приток кальция. Это, в свою очередь, увеличивает постсинаптическое возбуждение в ответ на данный пресинаптический стимул. Этот процесс может быть обращен посредством активности протеинфосфатаз, которые дефосфорилируют эти катионные каналы. Второй механизм зависит от каскада вторых мессенджеров, регулирующих транскрипцию генов и изменения в уровнях ключевых белков в синапсах, таких как CaMKII и PKAII. Активация пути вторых мессенджеров приводит к увеличению уровня CaMKII и PKAII в дендритном шипике. Эти протеинкиназы связаны с увеличением объема дендритного шипика и процессами ЛТП, такими как добавление AMPA-рецепторов к плазменной мембране и фосфорилирование ионных каналов для повышения проницаемости. Локализация или компартментализация активированных белков происходит в присутствии соответствующего стимула, создавая локальные эффекты в дендритном шипике. Приток кальция через NMDA-рецепторы необходим для активации CaMKII. Эта активация локализована в шипиках при фокусной стимуляции и инактивируется до распространения на соседние шипики или ствол, что указывает на важный механизм ЛТП, заключающийся в том, что изменения в активации белка могут быть локализованы или компартментализированы для повышения восприимчивости отдельных дендритных шипиков. Индивидуальные дендритные шипики способны формировать уникальные реакции на пресинаптические клетки. Этот второй механизм может быть запущен фосфорилированием белка, но занимает больше времени и длится дольше, обеспечивая механизм долговременного хранения памяти. Продолжительность ЛТП может регулироваться путем расщепления этих вторых мессенджеров. Например, фосфодиэстераза расщепляет вторичный мессенджер цАМФ, который участвует в увеличении синтеза AMPA-рецепторов в постсинаптическом нейроне. Долговременные изменения в эффективности синаптических связей (долговременная потенциация, или ЛТП) между двумя нейронами могут включать в себя формирование и разрушение синаптических контактов. Гены, такие как активин βA, кодирующий субъединицу активина A, активируются на ранней стадии ЛТП. Молекула активина модулирует динамику актина в дендритных шипиках через путь MAP-киназы. Изменяя цитоскелетную структуру F-актина дендритных шипиков, удлиняются шейки шипиков, что приводит к увеличению электрической изоляции. Конечным результатом является долговременное поддержание ЛТП. Количество ионных каналов на постсинаптической мембране влияет на силу синапса. Исследования показывают, что плотность рецепторов на постсинаптических мембранах изменяется, влияя на возбудимость нейрона в ответ на стимулы. В динамическом процессе, поддерживаемом в равновесии, N-метил-D-аспартатный рецептор (NMDA-рецептор) и AMPA-рецепторы добавляются к мембране путем экзоцитоза и удаляются путем эндоцитоза. Эти процессы, и, следовательно, количество рецепторов на мембране, могут изменяться под воздействием синаптической активности. При высокочастотной активации NMDA-рецепторов увеличивается экспрессия белка PSD-95, который увеличивает синаптическую емкость для AMPA-рецепторов. Это приводит к долговременному увеличению количества AMPA-рецепторов и, следовательно, к синаптической силе и пластичности. Если сила синапса подкрепляется только стимуляцией или ослабляется при ее отсутствии, развивается положительная обратная связь, из-за которой некоторые клетки никогда не активируются, а некоторые активируются слишком сильно. Однако существуют две регуляторные формы пластичности – скалирование и метапластичность, которые также обеспечивают отрицательную обратную связь. Синаптическое скалирование поддерживает относительную силу синапсов друг к другу, снижая амплитуду небольших возбуждающих постсинаптических потенциалов в ответ на постоянную стимуляцию и повышая их после продолжительной блокады или ингибирования. Синаптическое скалирование является основным механизмом, позволяющим нейрону быть селективным к своим изменяющимся входным сигналам. Нейронные цепи, затронутые ЛТП/ЛТД и модифицированные скалированием и метапластичностью, приводят к развитию и регуляции реверберационных нейронных цепей в соответствии с принципами Хебба, что проявляется как память, в то время как изменения в нейронных цепях, начинающиеся на уровне синапса, являются неотъемлемой частью способности организма к обучению. Существует также элемент специфичности биохимических взаимодействий, создающих синаптическую пластичность, а именно важность локализации. Процессы происходят в микродоменах – например, экзоцитоз AMPA-рецепторов пространственно регулируется t-SNARE STX4. Специфичность также является важным аспектом сигнализации CaMKII, включающей нанодомен кальция.

In neuroscience, synaptic plasticity is the ability of synapses to strengthen or weaken over time, in response to increases or decreases in their activity. Since memories are postulated to be represented by vastly interconnected neural circuits in the brain, synaptic plasticity is one of the important neurochemical foundations of learning and memory (see Hebbian theory). Plastic change often results from the alteration of the number of neurotransmitter receptors located on a synapse. There are several underlying mechanisms that cooperate to achieve synaptic plasticity, including changes in the quantity of neurotransmitters released into a synapse and changes in how effectively cells respond to those neurotransmitters. Synaptic plasticity in both excitatory and inhibitory synapses has been found to be dependent upon postsynaptic calcium release. These activated protein kinases serve to phosphorylate post synaptic excitatory receptors (e. g. AMPA receptors), improving cation conduction, and thereby potentiating the synapse. Also, these signals recruit additional receptors into the post synaptic membrane, stimulating the production of a modified receptor type, thereby facilitating an influx of calcium. This in turn increases post synaptic excitation by a given pre synaptic stimulus. This process can be reversed via the activity of protein phosphatases, which act to dephosphorylate these cation channels. The second mechanism depends on a second messenger cascade regulating gene transcription and changes in the levels of key proteins at pommel synapses such as CaMKII and PKAII. Activation of the second messenger pathway leads to increased levels of CaMKII and PKAII within the dendritic spine. These protein kinases have been linked to growth in dendritic spine volume and LTP processes such as the addition of AMPA receptors to the plasma membrane and phosphorylation of ion channels for enhanced permeability. Localization or compartmentalization of activated proteins occurs in the presence of their given stimulus which creates local effects in the dendritic spine. Calcium influx from NMDA receptors is necessary for the activation of CaMKII. This activation is localized to spines with focal stimulation and is inactivated before spreading to adjacent spines or the shaft, indicating an important mechanism of LTP in that particular changes in protein activation can be localized or compartmentalized to enhance the responsivity of single dendritic spines. Individual dendritic spines are capable of forming unique responses to presynaptic cells. This second mechanism can be triggered by protein phosphorylation but takes longer and lasts longer, providing the mechanism for long lasting memory storage. The duration of the LTP can be regulated by breakdown of these second messengers. Phosphodiesterase, for example, breaks down the secondary messenger cAMP, which has been implicated in increased AMPA receptor synthesis in the post synaptic neuron
Long lasting changes in the efficacy of synaptic connections (long term potentiation, or LTP) between two neurons can involve the making and breaking of synaptic contacts. Genes such as activin ß A, which encodes a subunit of activin A, are up regulated during early stage LTP. The activin molecule modulates the actin dynamics in dendritic spines through the MAP kinase pathway. By changing the F actin cytoskeletal structure of dendritic spines, spine necks are lengthened producing increased electrical isolation. The end result is long term maintenance of LTP. The number of ion channels on the post synaptic membrane affects the strength of the synapse. Research suggests that the density of receptors on post synaptic membranes changes, affecting the neuron's excitability in response to stimuli. In a dynamic process that is maintained in equilibrium, N methyl D aspartate receptor (NMDA receptor) and AMPA receptors are added to the membrane by exocytosis and removed by endocytosis. These processes, and by extension the number of receptors on the membrane, can be altered by synaptic activity. When there is high frequency NMDA receptor activation, there is an increase in the expression of a protein PSD 95 that increases synaptic capacity for AMPA receptors. This is what leads to a long term increase in AMPA receptors and thus synaptic strength and plasticity. If the strength of a synapse is only reinforced by stimulation or weakened by its lack, a positive feedback loop will develop, causing some cells never to fire and some to fire too much. But two regulatory forms of plasticity, called scaling and metaplasticity, also exist to provide negative feedback. Synaptic scaling serves to maintain the strengths of synapses relative to each other, lowering amplitudes of small excitatory postsynaptic potentials in response to continual excitation and raising them after prolonged blockage or inhibition. Synaptic scaling is a primary mechanism by which a neuron to be selective to its varying inputs. The neuronal circuitry affected by LTP/LTD and modified by scaling and metaplasticity leads to reverberatory neural circuit development and regulation in a Hebbian manner which is manifested as memory, whereas the changes in neural circuitry, which begin at the level of the synapse, are an integral part in the ability of an organism to learn. There is also a specificity element of biochemical interactions to create synaptic plasticity, namely the importance of location. Processes occur at microdomains – such as exocytosis of AMPA receptors is spatially regulated by the t SNARE STX4. Specificity is also an important aspect of CAMKII signaling involving nanodomain calcium.

Краткосрочная пластичность

Кратковременная синаптическая пластичность действует в масштабе времени от десятков миллисекунд до нескольких минут, в отличие от долговременной пластичности, которая сохраняется от минут до часов. Кратковременная пластичность может как усиливать, так и ослаблять синапс.

Синаптическое усиление

Кратковременное усиление синаптической передачи возникает из-за увеличения вероятности высвобождения нейромедиаторов синаптическими терминалами в ответ на пресинаптические потенциалы действия. Синапсы временно усиливаются благодаря увеличению количества упакованного нейромедиатора, высвобождаемого в ответ на каждый потенциал действия. В зависимости от временных масштабов, на которых оно проявляется, усиление синаптической передачи классифицируется как нейронная фасилитация, синаптическая аугментация или посттетаническое потенцирование.

Синаптическая депрессия

Синаптическая усталость или депрессия обычно объясняется истощением пула везикул, готовых к высвобождению. Депрессия может также возникать вследствие постсинаптических процессов и обратной активации пресинаптических рецепторов. Гетеросинаптическая депрессия, как полагают, связана с высвобождением аденозинтрифосфата (АТФ) астроцитами.

Долгосрочная пластичность

Долговременная депрессия (ДД) и долговременная потенциация (ДП) – это две формы долговременной пластичности, длящаяся минуты и более, которые происходят в возбуждающих синапсах. В последнее время было предпринято несколько попыток предложить всеобъемлющую модель, способную объяснить большинство форм синаптической пластичности.

Долгосрочная депрессия

Кратковременная активация возбуждающего пути может привести к так называемой долговременной депрессии (LTD) синаптической передачи во многих областях мозга. LTD индуцируется минимальным уровнем постсинаптической деполяризации и одновременным повышением внутриклеточной концентрации кальция в постсинаптическом нейроне. LTD может быть инициирована в неактивных синапсах, если концентрация кальция повышается до минимально необходимого уровня посредством гетеросинаптической активации или при повышении внеклеточной концентрации. Эти альтернативные условия, способные вызывать LTD, отличаются от правила Хебба и вместо этого зависят от изменений синаптической активности. Высвобождение D-серина астроцитами было обнаружено как приводящее к значительному снижению LTD в гиппокампе. В мозге мозжечок является одной из структур, где LTD представляет собой форму нейропластичности.

Долгосрочная потенция

Долгосрочная потенциация, обычно называемая LTP, — это увеличение синаптического ответа после применения потенцирующих импульсов электрической стимуляции, которое сохраняется на уровне выше исходного ответа в течение нескольких часов или дольше. LTP включает в себя взаимодействие между постсинаптическими нейронами и специфическими пресинаптическими входами, формирующими синаптическую ассоциацию, и специфично для стимулируемого пути синаптической передачи. Долгосрочная стабилизация синаптических изменений определяется параллельным увеличением пре- и постсинаптических структур, таких как аксональные бутоны, дендритные шипы и постсинаптическая плотность. Эксперименты, проведенные путем стимуляции массива отдельных дендритных шипов, показали, что синаптическая кооперация даже всего двух соседних дендритных шипов предотвращает LTD, обеспечивая только LTP.

Сила синаптического взаимодействия

Изменение силы синаптических связей называется функциональной пластичностью. Изменения в силе синапсов включают различные механизмы, свойственные определенным типам глиальных клеток, среди которых наиболее изучены астроциты. Кратковременная фасилитация, как было показано, выполняет функции рабочей памяти и сопоставления входных данных для считывания, а кратковременная депрессия – устранения автокорреляции. Долговременная потенциация используется для хранения пространственной памяти, а долговременная депрессия – для кодирования пространственных признаков, селективного ослабления синапсов и удаления старых следов памяти, соответственно. Пластичность, зависящая от времени спайка (forward spike timing dependent plasticity), используется для установления долгосрочных временных корреляций, временного кодирования и пространственно-временного кодирования. Обратная пластичность, зависящая от времени спайка, действует как сенсорный фильтр.