Иммунологическая анергия: механизмы и значение толерантности.

Введение

Отсутствие реакции иммунной системы на чужеродные вещества

Анергия, в области иммунологии, характеризует отсутствие ответа защитных механизмов организма при контакте с чужеродными веществами. Этот феномен включает в себя прямое индуцирование толерантности периферических лимфоцитов. Когда организм находится в состоянии анергии, это означает, что его иммунная система не способна выработать типичный ответ на конкретный антиген, как правило, собственный антиген. Термин "анергия" конкретно относится к лимфоцитам, демонстрирующим неспособность реагировать на свой целевой антиген. Важно отметить, что анергия является одним из ключевых процессов, обеспечивающих толерантность в иммунной системе, наряду с клональной делецией и иммунорегуляцией. Эти процессы в совокупности модулируют иммунный ответ, предотвращая нежелательное саморазрушение, которое может возникнуть в результате чрезмерной активности иммунной системы.

Механизм

Это явление впервые было описано в B-лимфоцитах Густавом Носсалем и получило название "клональная анергия". Клоны B-лимфоцитов в этом случае все еще обнаруживаются живыми в кровообращении, но не способны эффективно запускать иммунные ответы. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, протекающий в T-лимфоцитах. Многие вирусы (ВИЧ является наиболее ярким примером) кажутся использующими механизм индукции толерантности иммунной системы для уклонения от иммунного ответа, хотя подавление специфических антигенов осуществляют лишь немногие патогены (в частности, Mycobacterium leprae). На клеточном уровне "анергия" – это неспособность иммунной клетки к полноценному ответу на свой антиген. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, формируют основную армию, защищающую организм от патогенных вирусов, бактерий и паразитов. Существует два основных типа лимфоцитов – T-лимфоцит и B-лимфоцит. Среди миллионов лимфоцитов в организме человека лишь немногие специфичны к какому-либо конкретному инфекционному агенту. В момент инфицирования эти немногие клетки должны быть привлечены и быстро размножаться. Этот процесс, называемый "клональным расширением", позволяет организму быстро мобилизовать армию клонов по мере необходимости. Такой иммунный ответ является предвосхищающим, а его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые расширяются в ответ на конкретный антиген (процесс, называемый "клональным отбором"). Эта специфическая клональная армия затем борется с патогеном до полного избавления организма от инфекции. После элиминации инфекции клоны, которые больше не нужны, естественным образом погибают. Однако небольшое количество лимфоцитов в арсенале организма способно реагировать с белками, которые нормально присутствуют в здоровом организме. Клональное расширение этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям, при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить это, лимфоциты обладают встроенным механизмом контроля качества. Этот механизм подавляет способность лимфоцитов к расширению, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия T-клеток может возникать, когда T-клетка не получает адекватной костимуляции в присутствии распознавания специфического антигена – критического события в активации T-клеток. В таких условиях кальцийзависимая фосфатаза кальциневрин воздействует на транскрипционный фактор NFAT, облегчая его транслокацию в ядро, где он регулирует экспрессию генов. Усугубляя эту сложность, при полной стимуляции T-клеток костимуляторный рецептор CD28 активирует PI3K и другие пути, увеличивая ядерные уровни ключевых факторов транскрипции, таких как rel, NFκB и AP-1, по сравнению с теми, которые индуцируются только активацией TCR. Это связано с продуктивными реакциями T-клеток, включая IL-2 и его рецептор. Гомодимеры NFAT играют прямую роль в экспрессии генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL и протеаза каспаза-3. Это также может быть использовано для иммунотерапевтического лечения аллергии.

This phenomenon was first described in B lymphocytes by Gustav Nossal and termed "clonal anergy." The clones of B lymphocytes in this case can still be found alive in the circulation, but are ineffective at mounting immune responses. Later Ronald Schwartz and Marc Jenkins described a similar process operating in the T lymphocyte. Many viruses (HIV being the most extreme example) seem to exploit the immune system's use of tolerance induction to evade the immune system, though the suppression of specific antigens is done by fewer pathogens (notably Mycobacterium leprae). At the cellular level, "anergy" is the inability of an immune cell to mount a complete response against its target. In the immune system, circulating cells called lymphocytes form a primary army that defends the body against pathogenic viruses, bacteria and parasites. There are two major kinds of lymphocytes – the T lymphocyte and the B lymphocyte. Among the millions of lymphocytes in the human body, only a few actually are specific for any particular infectious agent. At the time of infection, these few cells must be recruited and allowed to multiply rapidly. This process – called "clonal expansion" – allows the body to quickly mobilise an army of clones, as and when required. Such immune response is anticipatory and its specificity is assured by pre existing clones of lymphocytes, which expand in response to specific antigen (process called "clonal selection"). This specific clonal army then combats the pathogen until the body is free of the infection. Following clearance of the infection, the clones that are no longer needed die away naturally. However, a small number of the body's army of lymphocytes are able to react with proteins that are normally present in a healthy body. The clonal expansion of those cells can lead to autoimmune diseases, wherein the body attacks itself. In order to prevent this process, lymphocytes possess an intrinsic quality control mechanism. This machinery shuts down the lymphocytes' ability to expand, if the trigger for the expansion turns out to be the body's own protein. T cell anergy can arise when the T cell does not receive appropriate co stimulation in the presence of specific antigen recognition. a critical event in T cell activation. Under such conditions, the calcium dependent phosphatase calcineurin acts on the transcription factor NFAT, facilitating its translocation to the nucleus, where it regulates gene expression. Expanding upon this complexity, during full T cell stimulation the co stimulatory receptor CD28 activates PI3K and other pathways, augmenting the nuclear levels of key transcription factors such as rel, NF κB and AP 1 beyond those induced by TCR activation alone. associated with T cell productive responses, including IL 2 and its receptor. NFAT homodimers play a direct role in the expression of anergy associated genes, such as the ubiquitin ligase GRAIL and the protease caspase 3. It might also be used for immunotherapeutic treatment of allergies.

Доминирующая толерантность

Доминантная и рецессивная толерантность – это формы периферической толерантности (в отличие от центральной толерантности). Если так называемая рецессивная толерантность связана с анэргичными лимфоцитами, как описано выше, то в доминантной форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные T-регуляторные клетки, которые активно подавляют иммунный ответ. Подобно рецессивной толерантности, нерегулируемая сигнализация NFAT также важна для индукции T-регуляторных клеток. В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции – FOXP3, являющийся маркером T-регуляторных клеток и участвующий в их генетической программе.

Испытания

Система "Multitest Mérieux" или "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) используется в качестве общего теста для оценки уровня клеточного иммунитета. Это внутрикожный тест кожной реактивности (аналогичный туберкулиновым тестам), в котором используется контроль (глицерин) с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения (токсин столбнячной палочки, туберкулин, дифтерия, стрептококк, кандида, трихофитон и протей). В этом тесте реакции классифицируются в зависимости от числа антигенов, вызывающих ответ, и суммарной величины кожной реакции на все семь антигенов. Анергия определяется как зона кожной реактивности 0–1 мм, гипоэргия – как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергия – как реакция 10–39 мм или в ответ на три или более антигена, а гиперергия – как реакция 40 мм и более.

Экспериментальные подходы к изучению энергии

Для изучения аннергии могут быть использованы различные химические вещества, индуцирующие или ингибирующие описанные пути передачи сигнала в Т-клетках. Анергию в Т-клетках можно индуцировать иономицином, ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция. И наоборот, хелаторы Ca+II, такие как EGTA, могут связывать ионы кальция, делая их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, приводящего к аннергии, также возможно с помощью циклоспорина А, который способен ингибировать кальцинеурин – фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT и, тем самым, подготовку к его активации. PMA (форбол 12-миристот 13-ацетат) вместе с иономицином используется для индукции полной активации Т-клеток, имитируя сигналы, естественно передаваемые при активации ТЦР и костимуляторных рецепторов.