Кіріспе

Вирустар туысы

Аденовирустар (Adenoviridae туысының мүшелері) – орташа мөлшерлі (90–100 нм), қабықшасыз (сыртқы липидтік екі қабатты қабығы жоқ) вирустар, екі тізбекті ДНК геномын қамтитын икосаэдрлік нуклеокапсидке ие. Олардың атауы 1953 жылы адам аденоидтарынан алғаш рет оқшауланғаннан кейін қойылған. Олар омыртқалы жануарлардың кең спектрінде кездеседі; адамдарда 50-ден астам түрлі аденовирустық серотиптер анықталған, олар жеңіл тыныс жолдарының инфекцияларынан (жалпы суық тию деп белгілі) бастап, иммундық жүйесі нашарлаған адамдарда өмірге қауіпті көп органды ауруларға дейін аурулардың кең ауқымын тудырады. Атаденовирус
Авиаденовирус
Ихтаденовирус
Мастаденовирус (барлық адам аденовирустарын қоса алғанда)
Сиаденовирус
Тестаденовирус

Құрылымы

Аденовирустар орташа мөлшерде (90–100 нм) болады. 2010 жылы адам аденовирусының құрылымы атомдық деңгейде анықталды, бұл оны ең жоғары ажыратымдылықтағы ең үлкен модель етті. Вирус шамамен 1 миллион аминқышқылынан тұрады және салмағы шамамен 150 МДа құрайды.

Геном

Аденовирустың геномы 26 және 48 Кбп аралығында болатын сызықтық, сегменттелмеген, екі тізбекті (ds) ДНҚ-дан тұрады. Бұл вирус геномының ерекшелігі – оның сызықтық екі тізбекті ДНҚ-ның әрбір 5' ұшымен байланысты 55 кДа терминалды ақуызының болуы. Бұл ақуыздар вирус көбейгенде бастауыш ретінде қолданылады және вирус геномының сызықтық ұштарының толық көбейтілуін қамтамасыз етеді.

Көшіру

Аденовирустар сызықтық қос тізлімді ДНҚ геномына ие және омыртқалы жануарлар жасушаларының ядросында жасушаның репликациялық механизмін пайдалана отырып, көбейе алады. Вирус жасушаға сәтті енгеннен кейін эндосома қышқылданады, бұл вирус топологиясын өзгертіп, капсид компоненттерінің ыдырауына әкеледі. Капсид тұрақсыз болады және одан капсид құрауыштарының бірі – VI ақуызы шығарылады (Аденовирус геномын қараңыз). VI ақуызы N-терминалды амфипатикалық альфа-спираль және гидрофобтық және гидрофильді қасиеттері бар спиральді доменге ие. Бұл амфипатикалық спираль VI ақуызының эндосомалық мембранаға байланысуын қамтамасыз етеді, нәтижесінде эндосоманың күшті қисаюына және оның бұзылуына әкеледі. Бұл өзгерістер, сондай-ақ пентонның токсикалық қасиеттері эндосоманы жояды, соның салдарынан вирион цитоплазмаға өтеді. Одан кейін ДНҚ ядродағы гистон молекулаларымен байланысады, бұл оған жасушаның транскрипциялық механизмімен өзара әрекеттесуге мүмкіндік береді. Содан кейін вирус гендерінің экспрессиясы жүзеге асырылады, вирус геномы жасуша хромосомаларына интеграцияланбай. ДНҚ репликациясы ерте және кеш фазаларды бөліп тұрады. Ерте гендер жеткілікті вирус ақуыздарын, репликациялық механизмдерді және субстраттарды шығарғаннан кейін аденовирус геномының репликациясы жүзеге асуы мүмкін. Аденовирус геномының 5' ұшына ковалентті байланысқан терминалды ақуыз репликация үшін праймер ретінде қызмет етеді. Вирустық ДНҚ полимераза геномды репликациялау үшін жіптердің ығысу механизмін пайдаланады, бұл сүтқоректілердің ДНҚ репликациясында қолданылатын дәстүрлі Оказаки фрагменттерінен өзгеше. Аденовирус өмірлік циклінің кеш фазасы ДНҚ репликациясы нәтижесінде алынған барлық генетикалық материалды жинауға жеткілікті мөлшерде құрылымдық ақуыздарды өндіруге бағытталған. (Ямамото және Шимоджо, 1971). МР – бұл инфекцияланған жасуша ішінде өлімге әкелетін зақымдалған екі немесе одан да көп вирус геномдарының өзара әрекеттесуінен тірі вирус геномының пайда болу процесі. Мұндай МР аденовирус 12 үшін вириондарды ультракүлгін сәулелендіруден кейін және жасушаға көп рет инфекция жұқтырғаннан кейін көрсетілген.

Беріліс

Аденовирустар химиялық немесе физикалық факторларға, сондай-ақ қолайсыз pH жағдайларына ерекше төзімді, бұл оларға денеден және суда ұзақ уақыт сақталуға мүмкіндік береді. Аденовирустар негізінен тыныс жолдары арқылы таралады, алайда олар фекальдық жолмен және аэрозоль (ауа арқылы) таралуы мүмкін. Аденовирустың таралуының молекулалық механизмдерін зерттеу коксакивирус/аденовирус рецепторларының (CAR) аденовирустарды белгілі бір жас/прогениторлық жасуша түрлеріне тасымалдау үшін қажет деген гипотезаны растайтын эмпирикалық деректер ұсынады.

Адамдар

Аденовируспен зарасқан адамдарда әртүрлі жауаптар байқалады, ешқандай белгісі жоқ жағдайлардан бастап, 14-серотипті аденовирусқа тән қауырсың инфекцияларға дейін.

Жануарлар

Бат аденовирусы TJM (Bt AdV TJM) – Қытайда *Myotis* және *Scotophilus kuhlii* түрлерінен оқшауланған *Mastadenovirus* туысына жататын жаңа түр. Ол ағашқа ұқсайтын құсқұйрық (tree shrew) және иттің аденовирустарымен (AdV) ең жақын туыс. Иттің аденовирустарының 1 және 2 типі белгілі. 1-ші тип (CAdV 1) жұқпалы иттің гепатитін, яғни қан тамырларының қабынуы мен гепатитті қамтитын, өлімге әкелуі мүмкін ауруды тудырады. 1-ші типті инфекция тыныс алу жолдары мен көз инфекцияларын да тудыруы мүмкін. CAdV 1 түлкілерге (*Vulpes vulpes* және *Vulpes lagopus*) да әсер етеді және гепатит пен энцефалит тудыруы мүмкін. Иттің аденовирусы 2 (CAdV 2) – қора жөтелінің (kennel cough) болуы мүмкін себептерінің бірі. Иттерге арналған негізгі вакциналарға CAdV 1 және CAdV 2-ге қарсы иммунитет қалыптастыратын әлсіретілген тірі CAdV 2 кіреді. CAdV 1 бастапқыда иттерге арналған вакцинада қолданылған, бірақ мүйіз қабығының ісінуі (corneal edema) жиі кездесетін асқыну болды. Ылғалды аденовирус (SqAdV) Еуропадағы қызыл сүрегілерде (red squirrels) энтерит тудырады, ал сұр сүрегілер (gray squirrels) оған төзімді болып көрінеді. SqAdV ең жақын туысы – гвинея шошқасының аденовирусы (GpAdV). Жылқылардағы аденовирус жайлы білім аз, бірақ зерттеулер жалғасуда. Аденовирустар жылқы, ірі қара, шошқа, қой және ешкілерде де тыныс алу жолдарының инфекциясын тудыруы мүмкін. Жылқының аденовирусы 1 иммундық тапшылығы бар араб биелерінде (Arabian foals) пневмония және панкреатикалық және сілекей бездері тінінің зақымдануын қамтитын, өлімге әкелетін ауруды тудыруы мүмкін. Құс аденовирустары үй құстарының инклюзиялық гепатит, гидроперикард синдромы, жұмыртқа түсіру синдромы, құйрық бронхиті, қарын эрозиясы және көптеген тыныс алу жолдары аурулары сияқты көптеген ауруларымен байланысты. Олар жабайы қара қарғадан (*Milvus migrans*) да оқшауланды. Тити маймылының аденовирусы маймылдар колониясынан оқшауланды.

Алдын алу

Қазіргі уақытта 4-ші және 7-ші типтегі аденовирусқа қарсы вакцина тек АҚШ әскери қызметшілері үшін ғана қолжетімді. АҚШ әскери қызметшілері осы вакцинаны алады, себебі олардың инфекцияға шалдығу қаупі жоғары болуы мүмкін. Вакцинада тірі вирус бар, ол нәжіспен шығарылып, жұқтыруға алып келуі мүмкін. Вакцина әскерилерден басқа жерде қолдануға бекітілмеген, өйткені ол жалпы халықта немесе иммундық жүйесі нашарлаған адамдарда зерттелмеген. Бұрын АҚШ әскери қызметшілері аденовирустың екі серотипіне қарсы вакциналанған, нәтижесінде осы серотиптерден туындаған аурулардың саны азайған. Аталған вакцина қазір өндірілмейді. АҚШ Армиясының Медициналық Зерттеулер және Материалдық Қамтамасыз ету Бас басқармасы 2011 жылдың 31 қазанында он жылдан астам уақыттан бері өндірілмейтін ескі нұсқаның орнына жаңа аденовирус вакцинасының 2011 жылдың 18 қазанында базалық оқу орындарына жеткізілгенін хабарлады. Қосымша ақпарат алу үшін мына жерге кіруге болады. Аденовирустың, сондай-ақ басқа да тыныс жолдарының ауруларының алдын алу үшін қолды жиі, кем дегенде 20 секунд бойы жуу, жуылмаған қолмен көзге, бетке және мұрынға тигізбеу, симптомдары бар аденовирус инфекциясымен ауырған адамдармен жақын байланыстан аулақ болу қажет. Симптомдары бар аденовирус инфекциясымен ауырған адамдарға жөтелгенде немесе түшкіргенде қолға емес, иыққа немесе шынтаққа түсіру, стақан мен тағамды бөліспеу және басқаларды сүймеу ұсынылады. Бассейндерді хлорлау аденовирус тудырған конъюнктивиттен сақтануға көмектеседі. Зертханада аденовирус антигенді анықтау, полимераза тізбекті реакция (ПТР), вирус оқшаулау және серология арқылы анықталады. Егер аденовирус табылып, тіпті оның бар екені анықталса да, ол симптомдардың себебі болмауы мүмкін. Кейбір иммундық жүйесі нашарлаған адамдар апталар бойы вирус тасымалдаушысы болып жүрсе де, ешқандай симптомдарды сезінбейді.

Инфекциялар

Аденовирусты инфекциялардың көпшілігі жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясына алып келеді. Аденовирустық инфекциялар көбінесе конъюнктивит, тонзиллит (құлақ қышып, жұқпалы ангинаға ұқсап көрінеді және оны тек тамақ мөлдіресінен басқа анықтау мүмкін емес), құлақ инфекциясы немесе круп ретінде көрінеді. 40 және 41 типті аденовирустар асқазан-ішек қабынуын да тудыруы мүмкін. Конъюнктивит пен тонзиллиттің бірдей кездесуі аденовирустық инфекцияларда ерекше жиі кездеседі. Кейбір балаларда (әсіресе ең кішкентайларында) аденовирустық бронхиолит немесе пневмония дамуы мүмкін, екеуі де қауіпті болуы мүмкін. Сәбилерде аденовирустар жөтелге ұқсас, қыстыру жөтелін тудыруы мүмкін. Аденовирустар вирустық менингит пен энцефалитті де қоздыруы мүмкін. Сирек жағдайларда аденовирус геморрагиялық циститті (несеп қуысының қабынуы – несеп жолдарының инфекциясы, несепте қан болуымен) тудыруы мүмкін. Көптеген адамдар аденовирустық инфекциядан өздігінен жазылып кетеді, бірақ иммунитеті нашарлаған адамдар кейде аденовирустық инфекциядан көз жұмады, ал сирек жағдайларда тіпті бұрын сау адамдар да осы инфекциядан қайтыс болуы мүмкін. Бұл кейде аденовирустық инфекцияның жүрек ауруларына әкелуімен байланысты болуы мүмкін. Мысалы, бір зерттеуде кеңейген кардиомиопатиясы бар пациенттердің жүрек үлгілерінен 8-типті аденовирус табылды. Аденовирустар көбінесе сілекей ұшу арқылы (мысалы, аэрозольдер арқылы) таралады, бірақ жұқтырған адаммен тікелей байланыс арқылы немесе сүлгілер мен крандар сияқты заттарда қалған вирустық бөлшектер арқылы да жұғуы мүмкін. Аденовирустық гастроэнтеритпен ауырған кейбір адамдар симптомдары басылғаннан кейін бірнеше ай бойы нәжісте вирусты бөліп шығаруы мүмкін. Вирус жеткілікті хлорланбаған бассейн суы арқылы да таралуы мүмкін. Көптеген аурулар сияқты, аденовирустың адамнан адамға таралуын болдырмаудың бір жолы – қолды мұқият жуу. Жылу және ағартқыш заттар аденовирусты заттардың үстінен жояды.

Емдеу

Аденовирустық инфекцияны емдеу үшін тиімділігі дәлелденген вирусқа қарсы препараттар жоқ, сондықтан емдеу көбінесе симптомдарды басуға бағытталған (мысалы, қызбаны түсіру үшін ацетаминофен қолданылады). Вирусқа қарсы препарат цидофовир ауыр жағдайдағы кейбір науқастарға көмектескен; қанша науқасқа және қаншалықты көмектескені, қандай асқынулар немесе симптомдарды жеңілдеткені, сондай-ақ бұл қайда және қашан болғаны туралы ақпарат дереккөзде келтірілмеген. Дәрігер бактериялық егістің нәтижелерін күтіп тұрғанда конъюнктивит үшін антибиотиктерді тамызуға тағайындауы мүмкін, бұл екіншілік бактериялық инфекциялардың алдын алуға да көмектеседі. Қазіргі таңдағыда, жалпы халыққа қолжетімді аденовирусқа қарсы вакцина жоқ, бірақ АҚШ әскері үшін 4 және 7 типтеріне қарсы вакцина бар.

Гендік терапия

Аденовирустар ұзақ уақыттан бері гендік терапия үшін танымал вирустық вектор болып табылады, себебі олар көбейетін және көбеймейтін жасушаларға әсер ете алады, үлкен трансгендерді сыйдырады және жас ұяшаның геномына генетикалық материалды біріктірмей ақуыздарды кодтайды. Нақтырақ айтқанда, олар рекомбинантты ДНҚ немесе белок түріндегі мақсатты терапияны жеткізу құралы ретінде қолданылады. Бұл терапия моногенді ауруларды (мысалы, кистоздық фиброз, Х-хромосомаға байланысты SCID, альфа-1 антитрипсин тапшылығы) және қатерлі ісіктерді емдеуде ерекше пайдалы. Аденовирусты белгілі бір жасуша түрлеріне бағыттау үшін талшықты белоктарға нақты өзгерістер енгізіледі; бауырдың уыттануын шектеуге және бірнеше органдардың жұмысын тоқтатудың алдын алуға көп күш жұмсалады. Аденовирус додекаэдры адам миелоидты дендриттік жасушаларына (MDC) жат антигендерді жеткізудің тиімді платформасы болып табылады және MDC оларды M1 спецификалық CD8+ T лимфоциттеріне тиімді ұсынады. Аденовирустармен байланысты қауіпсіздік мәселесі – олар иммундық жауапты, соның ішінде 1999 жылы Джесси Гелсингердің өліміне әкелген қабыну реакциясын тудыруы мүмкін. Бұл тәуекелді азайту үшін вирустық гендердің геномы кейбір вирустық гендерді жою мақсатымен өзгертілді. Мұндай өзгерістердің бірі – вирустың геномының басым бөлігін алып тастайтын "геномсыз вектор". Аденовирус CRISPR/Cas9 гендік өңдеу жүйелерін жеткізу үшін қолданылды, бірақ вирустық инфекцияға иммундық реакцияның жоғары деңгейі пациенттер үшін қиындықтар тудырды.

Вакциналар

Модификацияланған (рекомбинантты) аденовирус векторлары, оның ішінде репликацияға қабілетсіз типтер, белгілі бір антигендерді кодтаушы ДНК-ны жеткізе алады. Аденовирустар вирустық векторлық COVID-19 вакциналарын жасау үшін қолданылды. "COVID-19 вакцинасының төрт үміткерінің ішінде Ad5 SARS-CoV-2 беткейлік протеин генін тасымалдау үшін 'вектор' рөлін атқарады". Мақсаты – ауыр тыныс алу синдромы коронавирусының 2 (SARS-CoV-2) шикілік гликопротеінін генетикалық түрде өрнектеу. Оксфорд-АстраЗенека COVID-19 вакцинасы қолдануға бекітілген, репликацияға қабілетсіз шимпанзе аденовирусы вакциналық векторын (ChAdOx1) пайдаланады. Janssen COVID-19 вакцинасы 26-шы типті (Ad26) модификацияланған рекомбинантты аденовирусты қолданады. ImmunityBio және UQ CSL V451. Gam-COVID-Vac (әрі Sputnik V) өнімі инновациялық, себебі бірінші күні Ad26 вакцинасы, ал 21-ші күні Ad5 вакцинасы қолданылады. Тағы бір мысал – ChAd SARS-CoV-2 S; вакцина генетикалық түрде адам ACE2 (hACE2) рецепторларына ие болған, вирустың жасушаларға енуіне жағдай жасайтын рецепторларға ие тышқандарды SARS-CoV-2 инфекциясынан қорғады деп хабарланды. Аденовирусты вакцина векторы ретінде пайдаланудың ықтимал мәселелері: адам организмі вектордың өзіне қарсы иммунитет қалыптастырады, бұл келесі күшейткіш екпелерді қиындатады немесе мүмкін емес етеді. Кейбір жағдайларда адамдарда аденовирустарға қарсы иммунитет болады, бұл векторды жеткізуді тиімсіз етеді.

АИТВ инфекциясы

COVID-19 үшін Ad5 вакцинасын қолдану, бұрын Phambili және STEP атты Ad5 вакцинасының екі сәтсіз сынағының тәжірибесі болған зерттеушілерді алаңдатты, себебі сүндеттелмеген еркек пациенттерде қорғанышсыз анальдық жыныстық қатынас арқылы ЖИТС-1 жұқтыру қаупі арта түсті. Ол кезде, кез келген Ad5 негізделген векторлық вакцинада ЖИТС жұқтыру қаупінің жоғарылауы мүмкін деген қорытындыға келген еді. 2020 жылдың қазан айында бұл зерттеушілер The Lancet журналында: «Осы нәтижелерге сүйене отырып, SARS-CoV-2-ге қарсы иммундау үшін Ad5 векторын қолдану вакцина алған ерлер арасында ЖИТС-1 жұқтыру қаупін де арттыруы мүмкін деп алаңдаймыз» деп жазды. Басқа технологияларды қолданатын вакциналарға әсер етпейді, бірақ Sputnik V, Convidecia және ImmunityBio hAd5 вакциналарына әсер етеді. Екі зерттеуде Ad5-ке тән CD4 T жасушаларының ЖИТС инфекциясына, мысалы цитомегаловирус және канарипокс сияқты басқа векторларға тән CD4 T жасушаларына қарағанда, көбірек сезімтал екені анықталды. Science журналындағы бір мақалада Қытайдың CanSino компаниясының Ad5 векторына негізделген Эбола вакцинасын мақұлдағаны хабарланды. Бұл вакцина ЖИТС-тің жоғары көрсеткіштері бар Сьерра-Леонеде сынақтан өтті, бұл мұндай проблемаларды анықтау ықтималдығын арттырды. CanSino компаниясының бас директоры «Біз Эбола вакцинасымен ешқандай мәселеге тап болған жоқпыз» деді және ЖИТС-ке сезімталдық тек ЖИТС ақуыздарын өндіретін Ad5 вакциналарымен шектелуі мүмкін деп болжады. Мамыр айында The Lancet журналында жарияланған зерттеуде компанияның зерттеушілері бұл мүмкіндікті мойындап, оны «даулы» деп атады және компанияның COVID-19 вакцинасының сынақтарында оны қадағалайтындарын айтты. Сьерра-Леонедегі ЛГБТ дискриминациясы Эбола вакцинасының сынағында ықтимал себеп-салдар байланысын жасыруға қаншалықты әсер еткені белгісіз; STEP сынағы негізінен гомосексуал және бисексуал ерлерді қамтыса, Phambili сынағы негізінен гетеросексуал ерлер мен әйелдерді қамтыды, бірақ бәрібір байланыс бар екені анықталды.