Кіріспе

Кейінгі химиялық реакциялардың алдын алу үшін қосылысқа енгізілген атомдар тобы. Қорғау тобы немесе қорғағыш топ – келесі химиялық реакцияда химикалық селективтілікті қамтамасыз ету үшін функционалдық топты химиялық түрлендіру арқылы молекулаға енгізіледі. Ол көп сатылы органикалық синтезде маңызды рөл атқарады. Көптеген нәзік органикалық қосылыстарды дайындауда молекуланың нақты бөліктері қажетті реагенттердің немесе химиялық ортаның әсеріне төтеп бере алмайды. Осы бөліктерді (функционалдық топтарды) қорғау қажет. Мысалы, литий алюминий гидриді – эфирлерді спирттерге тиімді түрлендіретін өте реактивті реагент. Ол карбонил тобымен әрқашан әрекеттеседі және оны тоқтатудың қаулы жолы жоқ. Егер эфирді карбонил тобының қатысуымен түрлендіру қажет болса, гидридтің карбонилға шабуылдауына жол бермеу керек. Мұны істеудің бір жолы – карбонилді гидридтермен әрекеттеспейтін ацеталға айналдыру. Ацетал осы жағдайда карбонил тобының қорғау тобы болып саналады. Гидридтеу кезеңі аяқталғаннан кейін, сулы қышқыл ацеталды алып тастап, карбонилді қалпына келтіреді. Бұл қадам депротекция деп аталады. Қорғау топтары өндірістік өндіріске қарағанда кішкентай зертханалық жұмыстарда және бастапқы әзірлемелерде жиі қолданылады, себебі олар қосымша қадамдар мен материалдық шығындарды тудырады. Дегенмен, қайталанатын функционалдық топтары бар қосылыстар – әдетте, пептидтер, олигосахаридтер немесе нуклеотидтер сияқты биомолекулалар – олардың құрастырылуын реттеу үшін қорғау топтарын қажет етуі мүмкін. Сонымен қатар, арзан хиральды қорғау топтары энантиоселективті синтезді қысқартуы мүмкін (мысалы, озельтамивир үшін шикимик қышқылы). Қорғау тобын енгізу әдетте оңай болады. Нағыз қиындықтар олардың тұрақтылығында және таңдап алуда. Қорғау топтарын қолданатын синтез стратегияларындағы айқын мәселелер ғылыми әдебиетте сирек жарияланады.

Ортогоналды қорғау

Ортогоналды қорғау – бірнеше қорғалған құрылымдағы бір қорғаныш тобын қанағаттандыратын түрде жоюға мүмкіндік беретін стратегия. Мысалы, аминоқышқылы тирозин карбоксил тобында бензил эфирі, амин тобында фторэнилметил оксикарбамат, ал фенол тобында трет-бутил эфирі түрінде қорғалуы мүмкін. Бензил эфирін гидрогенолиз арқылы, фторэнилметил окси тобын (Fmoc) негіздермен (мысалы, пиперидинмен), ал фенолдық трет-бутил эфирін қышқылдармен (мысалы, трифторацетил қышқылымен) алып тастауға болады. Бұл қолданысқа кеңінен таралған мысал – Fmoc пептид синтезі, онда пептидтер ерітіндіде де, қатты фазада да өсіріледі, бұл өте маңызды. Қатты фаза синтезіндегі реакция жағдайларына қатысты қорғау топтары – реакция уақыты, температура және реагенттер сияқты – машинамен орындалуы үшін стандартталуы мүмкін, соның нәтижесінде 99%-дан жоғары өнімділікке қол жеткізіледі. Әйтпесе, түзілген реакция өнімдері қоспасын бөлу іс жүзінде мүмкін емес (қосымша қараңыз). Ортогоналды қорғау топтарының тағы бір маңызды мысалы – көмірсу химиясында кездеседі. Көмірсулардың немесе гидроксилдік топтардың реакциялық қабілеттері өте ұқсас болғандықтан, сәтті синтез үшін бір гидроксилдік топты қорғайтын немесе қорғанысын жойтын түрлендіру болуы қажет.

1,2-диолдар

1,2-диолдар (гликольдар) – химиялық топтарды қорғау үшін қолданылатын спирттердің ерекше класын құрайды. Екі гидроксил тобының жақын орналасуын, мысалы, қанттарда, пайдаланып, екі гидроксил тобын бірдей ацеталь түрінде кодепендентті түрде қорғауға болады. Мұндай жағдайларда бензилиден, изопропилиден және циклогексилиден немесе циклопентилиден ацетальдары жиі қолданылады. Бензилиденді қорғау тобының ерекшелігі – оны редуктивті жолмен де бөлуге болады. Бұл катализдік сутегілендіру арқылы немесе диизобутил алюминий гидриді (DIBAL) гидрид донорының көмегімен жүзеге асырылады. DIBAL-мен бөлу бір спирт тобын депротекциялайды, ал бензил тобы екінші, кеңістіктік кедергісі бар гидроксил тобында бензил эфирі ретінде қалады.

Аминді қорғаушы топтар

Аминдер пептид синтезінде ерекше маңызға ие, бірақ өте күшті нуклеофил және салыстырмалы түрде күшті негіздер болып табылады. Бұл қасиеттер аминдерге арналған жаңа қорғау топтарының үнемі әзірленуін талап етеді. Амин топтары көбінесе ацилирлеу арқылы қорғалады, әдетте карбамат түрінде. Карбаматтан қорғауды жойғанда, көмірқышқыл газы бөлінеді. Көбінесе қолданылатын карбаматтар – терт-бутоксикарбонил, бензоксикарбонил, фторэнилметиленоксикарбонил және аллилоксикарбонил қосылыстары. Басқа, сирек кездесетін амин қорғағыштары – фталимидтер, олар редукциялық ыдырауға ұшырайды, және трифторацетамидтер, олар негізде оңай гидролизденеді. Индолдар, пиррольдар және имидазольдар – тіпті кез келген азотты гетероциклдер – алифалық аминдермен тым тұрақты болатын N-сульфониламидтер ретінде қорғалуы мүмкін. N-бензилденген аминдерді катализдік гидрогенациялау немесе Берч редукциясы арқылы жоюға болады, бірақ олардың карбаматтар немесе амидтерге қарағанда кемшілігі бар: олар негізгі азотты сақтайды.

Карбонил қорғаныш топтары

Карбонилдердің ең көп таралған қорғаушы топтары – ацеталдар, көбінесе диолдармен түзілген циклдік ацеталдар. Екінші орында 1,2-гидрокситиолдар немесе дитиогликольдармен түзілген циклдік ацеталдар тұрады, олар O,S- немесе S,S-ацеталдары деп аталады. Жалпы алғанда, транс-ацеталдану қорғаушы ацеталдарды түзетуде аз роль атқарады; олар әдетте гликольдардан сусыздану арқылы түзіледі. Ацеталдау үшін әдетте этиленгликоль немесе 1,3-пропандиол сияқты қарапайым гликоль қолданылады. Заманауи нұсқалары да гликольдарды пайдаланады, бірақ гидроксил сутектері триметилсилил тобымен алмастырылған. Ацеталдар қышқыл сулы ортада алынып тасталады. Осы мақсаттар үшін минералды қышқылдар қолайлы. Ацетон – ерітуді жақсарту үшін қолданылатын көп қолданылатын қосымша еріткіш. Қышқыл емес ыдырату үшін палладий(II) хлоридінің ацетонитрилдік кешенін ацетонмен немесе темір(III) хлоридін кремний гелінде қолданып, кейін хлороформда өңдеуге болады. Циклдік ацеталдар ациклдік ацеталдарға қарағанда қышқыл гидролизіне әлдеқайда төзімді. Сондықтан ациклдік ацеталдар тек өте жұмсақ ыдырату қажет болғанда немесе екі түрлі қорғалған карбонил тобын бөліп көрсету қажет болғанда ғана қолданылады. O,O-ацеталдардан басқа, S,O және S,S-ацеталдар да карбонилді қорғаушы топтары ретінде қолданылады, бірақ олардың қолданылуы шектеулі. Осы ацеталдарды түзету үшін қолданылатын тиолдар өте жағымсыз иіске ие және улы, бұл олардың қолданылуын қатты шектейді. Тиоацеталдар және аралас S,O-ацеталдар, таза O,O-ацеталдардан айырмашылығы, қышқыл гидролизіне қарсы әлдеқайда төзімді. Бұл күкіртпен қорғалған карбонил тобының қатысуында соңғыларын селективті ыдыратуға мүмкіндік береді. S,S-ацеталдардың түзілуі, әдетте, дитиол мен карбонил қосылысынан қышқыл катализі арқылы O,O-ацеталдарға ұқсас жүреді. Тиоацеталдардың жоғары тұрақтылығына байланысты, тепе-теңдік ацеталь жағына қарай жылжиды. O,O-ацеталдармен салыстырғанда, тепе-теңдікті өзгерту үшін реакциялық қоспадан суды алып тастау қажет емес. S,O-ацеталдар S,S-ацеталдарға қарағанда 10 000 есе жылдам гидролизденеді. Олардың түзілуі тиоалкогольдарға ұқсас. Олардың ыдырауы да ұқсас жағдайларда және негізінен ылғалды ацетонитрилдегі сынап(II) қосылыстары арқылы жүреді. Альдегидтер үшін карбонил тобының уақытша қорғалуы кетондардың гемиаминал иондары ретінде болуымен көрсетілген. Альдегидтер кетондарға қарағанда әлдеқайда белсенді карбонилдер және көптеген қосылу реакциялары қайтымды болады.

Қорғау құралдарының түрлері

Ацетальдар мен кетальдар – қышқылмен жойылады. Әдетте, ациклді ацетальдарды ыдырату циклді ацетальдарға қарағанда оңайырақ. Ацилальдар – Льюис қышқылдарымен жойылады. Дитиандар – металл тұздарымен немесе тотықтырғыштармен жойылады.

Карбоксил қышқылының қорғаныш топтары

Карбоксил қышқылдарының ең маңызды қорғаушы топтары әртүрлі спирттердің эфирлері болып табылады. Сирек жағдайларда, эфирлер ортоэфирлер немесе оксазолиндер түрінде қорғалады. Алкогольдік компонент үшін көптеген топтар қолданылуы мүмкін, ал нақты ажырату шарттары керісінше, көбінесе өте ұқсас: кез келген эфир негіздік су-спирт ерітіндісінде гидролизденеді. Алайда, эфирді қорғаушы топтардың көпшілігі бастапқы қышқылдан қаншалықты жеңіл түзілетінімен ерекшеленеді.

Алкен

Алкендер көбінесе қорғауды қажет етпейді немесе қорғаламайды. Олар, әдетте, электрофильдік шабуыл, изомеризация немесе катализдік гидратация салдарынан болатын қажетсіз қосымша реакцияларға ғана қатысады. Алкендер үшін негізгі екі қорғау тобы белгілі:

Транс-1,2-дибромоалканға броммен уақытша галогендеу: алкенді қайта жаңарту элементтік мырыш немесе титаноцен дихлориді арқылы конформацияны сақтап жүзеге асырылады. Дильс-Альдер реакциясы арқылы қорғау: алкеннің диенмен өзара әрекеттесуі циклдік алкенге алып келеді, бірақ ол бастапқы алкен сияқты электрофильдік шабуылға осал болады. Қорғаушы диенді бөлу термикалық түрде жүреді, себебі Дильс-Альдер реакциясы қайтымды (тепе-теңдік) реакция болып табылады.

Фосфатты қорғаушы топтар

2 цианоэтил – әлсіз негізбен алынады. Бұл топ олигонуклеотидтер синтезінде кеңінен қолданылады. Метил (Me) – күшті нуклеофилдермен, мысалы, тиофенол/ТЭА арқылы жойылады.

Терминалдық алкинді қорғау топтары

Алкиндер үшін кез келген жағдайда екі түрлі қорғау тобы бар. Терминалды алкиндер үшін кейде қышқыл сутек атомын жасыру қажет болады. Бұл әдетте депротондау арқылы (тетрагидрофуран/диметилсульфоксидте метилмагний бромиді немесе бутиллитий сияқты күшті негізді пайдалану арқылы) және одан кейін хлортриметилсиланмен реакцияластырып, терминалды TMS қорғалған алкинге айналдыру арқылы жүзеге асырылады. Бөліну гидролиздік жолмен – метанолдағы калий карбонатымен – немесе фтор иондарымен, мысалы, тетрабутиламмоний фторидімен жүргізіледі. Үштік байланысты қорғау үшін кейде дикобальт октакарбонилмен түзілген металл алкин кешені қолданылады. Кобальттың босатылуы окистеу арқылы жүзеге асырылады.

Сын

Қорғау топтарын қолдану кең таралған, бірақ оған сын да бар. Іс жүзінде, оларды қолдану синтезге екі қадам (қорғау және қорғауды жою тізбегі) қосады, олардың біреуі немесе екеуі де химиялық түсімді күрт төмендетуі мүмкін. Ең маңыздысы, күрделіліктің артуы дәрі-дәрмектерді іздеуде синтетикалық толық синтезді қолдануға кедергі келтіреді. Ал биомиметикалық синтез қорғау топтарын қолданбайды. Баран жаңа қорғау топтарын қолданбастан хапалиндол U қосылысын синтездеу әдісін ұсынды. Баранның бұрын жариялаған синтезінде бірнеше қорғау топтарымен жұмыс жасау болған (екісі расталған), ол 20 қадамнан тұрады: + Теңіз алкалоиды хапалиндол U-дың қорғалған және қорғалмаған синтездері.

Өнеркәсіптік қолдану

Қорғаушы топтарды қолдану өнеркәсіптік синтезде жиі ұсынылмаса да, олар өнеркәсіптік жағдайларда қолданыла береді, мысалы, сукралоза (тәмдеткіш) немесе Роштың озельтамивир (Тамифлю, вирустық препаратқа қарсы дәрі) синтезі. Қорғаушы топтар теориясының өнеркәсіптік қолданылымының маңызды мысалы – Рейхштейн әдісімен аскорбин қышқылының (С витамині) синтезі. Екіншілік спирттердің калий перманганатымен тотығуын болдырмау үшін олар ацетонмен ацетальдау арқылы қорғалады, содан кейін бастапқы спирттер карбон қышқылдарына тотыққаннан кейін қорғау тобы алынады. Табиғи заттар синтезінен қорғаушы топтарды қолданудың керемет мысалы – 1994 жылы Йошито Кишинің зерттеу тобының палитоксин қышқылының толық синтезі. Мұнда 42 функционалдық топты (39 гидроксил, бір диол, амин тобы және карбон қышқылы) қорғау қажет болды. Олар 8 түрлі қорғаушы топтар арқылы өтті (метил эфирі, бес ацеталь, 20 TBDMS эфирі, тоғыз п-метоксибензил эфирі, төрт бензоат, метил гемиацеталь, ацетон ацеталы және SEM эфирі). Қорғаушы топты енгізу немесе өзгерту кейде бүкіл молекуланың реакциялық қабілетіне әсер етеді. Мысалы, төменде Данишевскийдің Митомицин С аналогының синтезінен алынған үзінді көрсетілген. Мұнда метил эфирінен MOM эфиріне қорғаушы топты алмастыру эпоксидтің альдегидке ашылуын тежейді. Қорғаушы топтар химиясы пептидтер мен нуклеозидтердің автоматтандырылған синтезінде маңызды қолданысқа ие. Бұл техниканы 1977 жылы Роберт Брюс Меррифилд пептид синтезі саласына енгізді. Пептидтерді автоматты машина арқылы синтездеу үшін Fmoc тобының (негіздік бөліну), трет-бутил тобының (қышқылдық бөліну) және аминоқышқылдар тізбегіндегі функционалдық топтарды қорғайтын әртүрлі топтардың ортогоналдығы қолданылады. Олигонуклеотидтер синтезінде ДНК және РНК тізбектерін автоматты түрде синтездеу үшін әр нуклеобазаға дейін төрт түрлі қорғаушы топ қолданылады. Процедура қорғалған фосфор атомындағы тотықсыздану-тотығу химиясымен басталады. Жоғары реакциялық қабілетіне байланысты қолданылатын трикоординатты фосфор бос оттекке цианоэтил қорғаушы тобымен белгіленеді. Байланыс жасау кезеңінен кейін фосфатқа тотығу жүреді, осылайша қорғаушы топ тіркелген күйде қалады. Байланыс кезеңінде реакцияға түспеген бос ОН топтары аралық кезеңде ацетилдендіріледі. Бұл қосымша енгізілген қорғаушы топтар келесі циклда осы ОН топтарының қосылуына кедергі келтіреді.