Защитные группы в органическом синтезе

Введение

Группа атомов, вводимая в соединение для предотвращения последующих реакций. Защитная группа вводится в молекулу посредством химической модификации функциональной группы для достижения хемоселективности в последующей химической реакции. Она играет важную роль в многостадийном органическом синтезе. При многих реакциях с деликатными органическими соединениями определенные части молекул не выдерживают необходимых реагентов или химических условий. Эти части (функциональные группы) необходимо защитить. Например, гидрид лития-алюминия – высокореактивный реагент, эффективно восстанавливающий сложные эфиры до спиртов. Он всегда реагирует с карбонильными группами, и предотвратить это никак нельзя. Когда необходимо восстановить сложный эфир в присутствии карбонильной группы, необходимо предотвратить атаку гидрида на карбонил. Один из способов – превратить карбонильную группу в ацеталь, который не реагирует с гидридами. Ацеталь в этом случае является защитной группой для карбонильной группы. После завершения стадии гидрирования водная кислота удаляет ацеталь, восстанавливая карбонильную группу. Этот этап называется депротекцией. Защитные группы чаще используются в лабораторных исследованиях и на начальных этапах разработки, чем в промышленном производстве, поскольку они увеличивают количество стадий и затраты на материалы. Однако соединения с повторяющимися функциональными группами – как правило, биомолекулы, такие как пептиды, олигосахариды или нуклеотиды – могут нуждаться в защитных группах для упорядочения их сборки. Кроме того, недорогие хиральные защитные группы часто могут упростить энантиоселективный синтез (например, шикимовая кислота для озельтамивира). Как правило, введение защитной группы – простая процедура. Основные трудности связаны с их стабильностью и селективным удалением. Заметные проблемы в стратегиях синтеза с использованием защитных групп редко описываются в научной литературе.

Ортогональная защита

Ортогональная защита – это стратегия, позволяющая селективно удалять одну защитную группу в многократно защищенной структуре. Например, аминокислота тирозин может быть защищена в виде бензилового эфира по карбоксильной группе, фторэнилметиленоксикарбомата по аминогруппе и трет-бутилового эфира по фенольной группе. Бензиловый эфир можно удалить гидрогенолизом, фторэнилметиленоксигруппу (Fmoc) – основаниями (например, пиперидином), а фенольный трет-бутиловый эфир – кислотами (например, трифторуксусной кислотой). Очень важным примером такого применения является Fmoc-синтез пептидов, в котором пептиды наращиваются как в растворе, так и на твердой фазе. Защитные группы в твердофазном синтезе, в отношении условий реакции, таких как время, температура и реагенты, могут быть стандартизированы для автоматического выполнения, при этом можно достичь выхода более 99%. В противном случае разделение полученной смеси продуктов реакции практически невозможно (см. также). Еще один важный пример использования ортогональных защитных групп встречается в химии углеводов. Поскольку углеводы или гидроксильные группы проявляют очень схожую реакционную способность, для успешного синтеза необходимо иметь возможность проводить трансформацию, которая защищает или дезащищает только одну гидроксильную группу.

1,2-диолы

1,2-диолы (гликоли) представляют собой особый класс спиртов, используемых в химии защитных групп. Можно использовать близость двух гидроксильных групп, например, в сахарах, для кодепендентной защиты обеих гидроксильных групп в виде ацеталя. В таких случаях обычно применяются бензилиден-, изопропилиден-, циклогексилиден- и циклопентилиден-ацетали. Особый случай представляет собой бензилиденовая защитная группа, которая также может быть удалена путем редуктивного расщепления. Это можно осуществить либо с помощью каталитического гидрирования, либо с использованием гидридного восстановителя – диизобутилалюминийгидрида (DIBAL). Расщепление с помощью DIBAL приводит к депротекции одной гидроксильной группы, при этом бензильный фрагмент остается в виде бензилового эфира на второй, стерически затрудненной гидроксильной группе.

Аминные защитные группы

Амины имеют особое значение в синтезе пептидов, но являются достаточно сильным нуклеофилом и также относительно сильными основаниями. Эти характеристики подразумевают, что новые защитные группы для аминов постоянно разрабатываются. Аминогруппы преимущественно защищают посредством ацилирования, как правило, в виде карбамата. При снятии карбаматной защиты выделяется углекислый газ. Наиболее часто используемыми карбаматами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензоксикарбонил (Cbz), флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc) и аллилоксикарбонил. Другие, более экзотические защитные группы для аминов – фталимиды, которые подвергаются восстановительному расщеплению, и трифторацетамиды, которые легко гидролизуются в щелочной среде. Индолы, пирролы и имидазолы – фактически, любой аза-гетероцикл – могут быть защищены в виде N-сульфониламидов, которые слишком стабильны для алифатических аминов. N-бензилированные амины можно удалить с помощью каталитического гидрирования или восстановления по Бирчу, но они имеют существенный недостаток по сравнению с карбаматами или амидами: они сохраняют основный азот.

Карбонильные защитные группы

Наиболее распространенными защитными группами для карбонильных соединений являются ацетали и, как правило, циклические ацетали с диолами. В качестве альтернативы используются также циклические ацетали с 1,2-гидрокситиолами или дитиогликолями – так называемые O,S- или S,S-ацетали. В целом, переацетализация играет меньшую роль в образовании защитных ацеталов; они образуются, как правило, из гликолей путем дегидратации. Обычно для ацетализации используется простой гликоль, такой как этиленгликоль или 1,3-пропандиол. Современные варианты также используют гликоли, но с замещением гидроксильных водородов на триметилсилильную группу. Ацетали могут быть удалены в кислых водных условиях. Для этих целей подходят минеральные кислоты. Ацетон – распространенный сорастворитель, используемый для улучшения растворимости. Для проведения расщепления без использования кислот можно использовать комплекс хлорида палладия(II) с ацетонитрилом в ацетоне или хлорид железа(III) на силикагеле с последующей обработкой хлороформом. Циклические ацетали значительно более стабильны к кислотному гидролизу, чем ациклические ацетали. Следовательно, ациклические ацетали используются практически только тогда, когда требуется очень мягкое расщепление или когда необходимо дифференцировать две различные защищенные карбонильные группы при их удалении. Помимо O,O-ацеталей, S,O- и S,S-ацетали также находят применение, хотя и ограниченное, в качестве защитных групп для карбонильных соединений. Тиолы, являющиеся исходными соединениями для получения этих ацеталей, обладают очень неприятным запахом и токсичны, что существенно ограничивает их применение. Тиоацетали и смешанные S,O-ацетали, в отличие от чистых O,O-ацеталей, гораздо более стабильны к кислотному гидролизу. Это позволяет селективно расщеплять последние в присутствии карбонильных групп, защищенных серой. Образование S,S-ацеталей обычно происходит аналогично образованию O,O-ацеталей, с использованием кислотного катализа из дитиола и карбонильного соединения. Вследствие большей стабильности тиоацеталей, равновесие смещено в сторону образования ацеталя. В отличие от случая с O,O-ацеталями, для смещения равновесия не требуется удалять воду из реакционной смеси. S,O-ацетали гидролизуются в 10 000 раз быстрее, чем соответствующие S,S-ацетали. Их образование происходит аналогично из тиоалкоголя. Также их расщепление протекает в аналогичных условиях и преимущественно с использованием соединений ртути(II) в влажном ацетонитриле. Для альдегидов временная защита карбонильной группы в присутствии кетонов в виде гемиаминальных ионов показана ниже. Здесь учитывается, что альдегиды являются гораздо более реакционноспособными карбонильными соединениями, чем кетоны, и что многие реакции присоединения обратимы.

Виды защитных средств

Ацетали и кетали – удаляются кислотой. Обычно, расщепление ациклических ацеталей происходит легче, чем циклических ацеталей. Ацилали – удаляются кислотами Льюиса. Дитианы – удаляются солями металлов или окислителями.

Защитные группы карбоновой кислоты

Наиболее важными защитными группами для карбоновых кислот являются эфиры различных спиртов. Изредка эфиры защищают в виде ортоэфиров или оксазолинов. Для спиртового компонента может подойти множество групп, при этом условия снятия защиты, напротив, обычно довольно схожи: каждый эфир можно гидролизовать в щелочном водно-спиртовом растворе. Однако большинство эфирных защитных групп различаются по мягкости условий их образования из исходной кислоты.

Алкен

Алкины редко нуждаются в защите или подвергаются защите. Как правило, они вовлекаются лишь в нежелательные побочные реакции, такие как электрофильное присоединение, изомеризация или каталитическое гидрирование. Для алкенов известны, по сути, две защитные группы:

Временное галогенирование бромом до транс-1,2-дибромоалкана: регенерация алкена затем осуществляется с сохранением конфигурации посредством элементарного цинка или титаноцендихлорида. Защита посредством реакции Дильса-Альдера: взаимодействие алкена с диеном приводит к циклическому алкену, который, однако, также подвержен опасности электрофильного присоединения, как и исходный алкен. Отщепление защитного диена происходит термически, поскольку реакция Дильса-Альдера является обратимой (равновесной) реакцией.

Фосфатные защитные группы

2 цианоэтил – удаляется мягким основанием. Эта группа широко используется в синтезе олигонуклеотидов. Метил (Me) – удаляется сильными нуклеофилами, например, тиофенолом/TEA.

Терминальные алькиновые защитные группы

Для алкинов в любом случае существует два типа защитных групп. Для терминальных алкинов иногда важно маскировать кислый атом водорода. Обычно это достигается депротонированием (с использованием сильного основания, такого как метилмагнийбромид или бутиллитий в тетрагидрофуране/диметилсульфоксиде) с последующей реакцией с хлортриметилсиланом, приводящей к терминально TMS-защищенному алкину. Удаление защиты происходит гидролитически – с использованием карбоната калия в метаноле – или ионами фторида, например, фторидом тетрабутиламмония. Для защиты самой тройной связи иногда используется комплекс алкина переходного металла с дикобальтовым октакарбонилом. Высвобождение кобальта затем происходит в результате окисления.

Критика

Использование защитных групп широко распространено, но не обходится без критики. С практической точки зрения, их применение добавляет две стадии (последовательность защиты и дезащиты) к синтезу, каждая из которых может существенно снизить химический выход. Важно отметить, что возросшая сложность затрудняет применение синтеза сложных молекул в процессе разработки лекарственных препаратов. В отличие от этого, биомиметический синтез не использует защитные группы. В качестве альтернативы Баран представил новый синтез соединения хапалиндола U, не требующий использования защитных групп. Предыдущая опубликованная методика Барана включала 20 стадий с многочисленными манипуляциями с защитными группами (две подтверждены): + Защищенный и незащищенный синтез морского алкалоида, хапалиндола U.

Промышленные применения

Хотя использование защитных групп не является предпочтительным в промышленных синтезах, они все еще применяются в промышленности, например, при синтезе сукралозы (подсластителя) или озельтамивира (Тамифлю, противовирусного препарата) компанией Roche. Важным примером промышленного применения теории защитных групп является синтез аскорбиновой кислоты (витамина С) по методу Рейхштейна. Для предотвращения окисления вторичных спиртов перманганатом калия их защищают ацеталированием ацетоном, а затем депротектируют после окисления первичных спиртов до карбоновых кислот. Ярким примером применения защитных групп в синтезе природных соединений является полный синтез палитоксиновой кислоты в 1994 году группой исследователей Йошито Киси. В этом синтезе потребовалась защита 42 функциональных групп (39 гидроксильных групп, один диол, аминогруппа и карбоновая кислота). Использовались 8 различных защитных групп: метиловый эфир, пять ацеталей, 20 эфиров TBDMS, девять п-метоксибензиловых эфиров, четыре бензоата, метилгемиацеталь, ацетонный ацеталь и эфир SEM. Введение или модификация защитной группы иногда влияет на реакционную способность всей молекулы. Например, ниже представлена часть схемы синтеза аналога митомицина C, разработанная Данишевским. Замена защитной группы с метилового эфира на MOM-эфир ингибирует раскрытие эпоксида в альдегид. Химия защитных групп находит важное применение в автоматизированном синтезе пептидов и нуклеозидов. Эта методика была внедрена в синтез пептидов Робертом Брюсом Меррифильдом в 1977 году. Для синтеза пептидов на автоматизированных установках используется ортогональность группы Fmoc (щелочной гидролиз), трет-бутильной группы (кислотный гидролиз) и различных защитных групп для функциональных групп в боковых цепях аминокислот. При автоматизированном синтезе последовательностей ДНК и РНК в олигонуклеотидном синтезе может использоваться до четырех различных защитных групп на один нуклеобазу. Процедура начинается с окислительно-восстановительной химии на защищенном атоме фосфора. Трикоординатный фосфор, используемый благодаря высокой реакционной способности, модифицируется цианоэтильной защитной группой на свободном атоме кислорода. После стадии конденсации следует окисление до фосфата, при этом защитная группа остается связанной. Свободные гидроксильные группы, не вступившие в реакцию на стадии конденсации, ацетилируются на промежуточной стадии. Эти дополнительно введенные защитные группы предотвращают участие этих гидроксильных групп в следующей стадии конденсации.