Даклизумаб: Описание, Показания и Риски

Введение

| type = mab
| mab type = mab
| source = zu/o
| target = CD25

| tradename = Zinbryta (рассеянный склероз) Zenapax (острое отторжение трансплантата, прекращен выпуск в 2009)
| Drugs. com =
| pregnancy AU = B3
| routes of administration = Подкожные инъекции, Внутривенные

Медицинское применение

Даклизумаб использовался для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза. Его вводят подкожно. В клинических исследованиях сообщалось о снижении годовой частоты рецидивов на 45%, уменьшении доли пациентов с рецидивами на 41% и снижении числа новых очагов поражения на 54%.

Прекращение использования

Даклизумаб был одобрен и применялся для профилактики острого отторжения трансплантата почки в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами. При данном показании побочные эффекты с частотой не менее 10% включали бессонницу, тремор, головную боль, артериальную гипертензию, одышку, желудочно-кишечные расстройства и отеки. В редких случаях препарат мог вызывать тяжелую анафилаксию.

Противопоказания

В США даклизумаб, несмотря на одобрение, был противопоказан людям с нарушением функции печени, включая значительно повышенные уровни печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) и аутоиммунный гепатит. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) первоначально одобрило препарат без каких-либо противопоказаний, кроме известной гиперчувствительности. В июле 2017 года EMA выдало предварительное противопоказание для пациентов с уже существующим заболеванием печени или нарушением ее функции. Разрешение на маркетинг было отозвано в ЕС 27 марта 2018 года. Обзор EMA пришел к выводу, что препарат несет риск серьезных и потенциально смертельных иммунных реакций, поражающих мозг, печень и другие органы.

Побочные эффекты

В клинических испытаниях при рассеянном склерозе не было зафиксировано смертей, связанных с лечением, или повышенного риска развития рака; побочные эффекты, которые наблюдались чаще при применении даклизумаба по сравнению с интерфероном, включали инфекции (65% против 57%), кожные высыпания (37% против 19%) и осложнения со стороны печени (примерно 18% против 12%).

Механизм действия

Даклизумаб блокирует IL-2 рецепторы, содержащие альфа-субъединицу (CD25), включая рецепторы высокой аффинности. Рецепторы средней аффинности, напротив, состоят из двух бета-субъединиц (CD122) и не подвергаются воздействию даклизумаба. Хотя точный механизм неизвестен, конечный эффект заключается в снижении Т-клеточного ответа и расширении CD56bright естественных киллерных клеток. Анти-Так был открыт Томасом А. Уолдманом, доктором медицинских наук, руководителем отделения метаболизма в Национальном институте рака, и его командой. Они провели исследования на животных и небольшое клиническое испытание Анти-Так на людях с Т-клеточной лейкемией с многообещающими результатами, но у пациентов быстро вырабатывались собственные антитела, отторгающие мышиный белок. Уолдман и его коллеги обратились в Protein Design Labs для гуманизации антитела. PDL и ученые из NIH затем обратились в Roche, лидера в разработке трансплантационной медицины, чтобы препарат был разработан и одобрен, поскольку у PDL не было ресурсов для вывода продукта на рынок. На момент запуска средняя оптовая цена препарата оценивалась в 6800 долларов за пять доз, а годовой объем продаж, по прогнозам, составит от 100 до 250 миллионов долларов в течение пяти лет после запуска, и предполагалось, что применение препарата будет расширено для других трансплантаций органов. PDL начала клинические испытания даклизумаба самостоятельно, и в сентябре 2004 года, после того как препарат показал перспективные результаты в исследовании фазы II, PDL и Roche договорились о расширении сотрудничества, включив совместную разработку даклизумаба для лечения астмы и других респираторных заболеваний. В августе 2005 года PDL и Biogen Idec договорились о сотрудничестве в разработке даклизумаба для показаний, не связанных с отторжением органов и заболеваниями дыхательных путей. В ноябре 2005 года Roche и PDL договорились попытаться разработать лекарственную форму даклизумаба, пригодную для подкожных инъекций для длительной поддерживающей терапии после трансплантации органов. В следующем году Roche и PDL объявили о прекращении сотрудничества по всем показаниям, а в 2009 году заявили о прекращении производства Zenapax во всем мире "в связи с наличием альтернативных методов лечения и снижением рыночного спроса" и "не из-за проблем с безопасностью". В 2008 году PDL выделила свои активные программы разработки в компанию Facet Biotech, а разработка даклизумаба для лечения рассеянного склероза и партнерство с Biogen были включены в это выделение. В 2009 году Biogen предприняла попытку враждебного поглощения Facet за 350 миллионов долларов; Facet отклонила это предложение и была приобретена Abbvie за 450 миллионов долларов наличными в следующем году. В мае 2016 года FDA одобрило даклизумаб для лечения рецидивирующего рассеянного склероза у взрослых в 2016 году под торговым названием Zinbryta, с требованиями о проведении постмаркетинговых исследований и предоставлении формальной стратегии оценки и смягчения рисков.

Daclizumab blocks IL 2 receptors containing the alpha subunit (CD25), which include the high affinity receptors. Medium affinity receptors, on the other hand, consist of two beta subunits (CD122) and are not affected by daclizumab. While the exact mechanism is unknown, the net effect is a reduction of T cell responses and expansion of CD56bright natural killer cells. Anti Tac had been discovered by Thomas A. Waldmann, M. D., chief of the Metabolism Branch at the National Cancer Institute and his team, and they had conducted animal studies and a small clinical trial of anti Tac in people with T cell leukemia, with promising results, but people quickly developed their own antibodies rejecting the mouse protein; Waldman, and his colleagues then approached Protein Design Labs to humanize the antibody. PDL and the NIH scientists then approached Roche, a leader in transplant medicine development, to get the drug developed and approved, as PDL didn't have the resources to actually bring the product to market. At launch, the average wholesale price for the drug was estimated to be $6,800 for five doses and it was estimated that annual sales would be between $100 million and $250 million within five years of the launch and it was thought that the drug's use would be expanded for use in other organ transplants. PDL began clinical trials of daclizumab on its own, and in September 2004 after the drug had shown promise in a Phase II trial, PDL and Roche agreed to expand their relationship to include codevelopment of daclizumab for asthma and other respiratory conditions. In August 2005, PDL and Biogen Idec agreed to collaborate to develop daclizumab in indications outside the fields of organ rejection and respiratory disease. In November 2005 Roche and PDL agreed to try to develop a formulation of daclizumab that would be useful as a subcutaneous injection for longterm maintenance in organ transplant. The next year Roche and PDL announced that the collaboration for all indications was ending, and in 2009 it announced that it was discontinuing Zenapax worldwide "in view of available alternative treatments and the diminishing market demand" and "not due to any safety issue." in 2008 PDL spun out its active development programs into a company called Facet Biotech and development of daclizumab for multiple sclerosis and the partnership with Biogen was included in that spinout. In 2009 Biogen attempted a hostile buy out of Facet for $350M; Facet rejected that offer and was purchased by Abbvie for $450 million in cash the next year. In May 2016 the FDA approved daclizumab for the treatment of relapsing multiple sclerosis in adults in 2016 under the trade name Zinbryta, with requirements for postmarketing studies and to submit a formal Risk Evaluation and Mitigation Strategy.

Исследования

Даклизумаб изучался в небольшом клиническом исследовании у людей с птичьей хориоретинопатией.