Кіріспе

Левофлоксацин – антибиотик, басқалармен қатар Levaquin тауарлық атауымен сатылады. Ол жіті бактериялық синусит, пневмония, H. pylori (басқа дәрілермен бірге қолданылады), несеп жолдарының инфекциялары, легионер ауруы, созылмалы бактериялық простатит және гастроэнтериттің кейбір түрлері сияқты бірнеше бактериялық инфекцияларды емдеу үшін қолданылады. Ол ауызға қабылдауға және тамырға салуға болады.

Жиі кездесетін жағырғы әсерлеріне жүрек ауруы, диарея және ұйқысыздық жатады. Левофлоксацин 1985 жылы патенттелген және 1996 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілген. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Ол генериктік препарат ретінде де қолжетімді.

Медициналық қолданыстар

Левофлоксацин инфекцияларды емдеуге қолданылады, соның ішінде: тыныс алу жолдарының инфекциялары, целлюлит, зәр шығару жолдарының инфекциялары, простатит, көкжар, эндокардит, менингит, кіші кезең қабыну аурулары, саяхатшылардың диареясы, туберкулез және оба. Левофлоксацин сонымен қатар, өкпе желдеткішімен және медициналық көмекпен байланысты пневмонияны емдеудің ұсынылатын схемаларында маңызды рөл атқарады. 2010 жылдан бастап IDSA ересектердегі катетермен байланысты зәр жолдарының инфекцияларын емдеудің бірінші қатарлы опциясы ретінде ұсынды. Метронидазолмен бірге қолданғанда, бұл емнің бірінші қатарлы опцияларының бірі ретінде, қоғамда жұққан, жеңіл және орташа ауырлықтағы іш инфекциялары бар ересектерге ұсынылады. IDSA сонымен қатар оны рифампицинмен бірге протездік буын инфекцияларын емдеудің бірінші қатарлы құралы ретінде ұсынады. Американдық урологиялық қауымдастық левофлоксацинді простата биопсиясы кезінде бактериялық простатиттің алдын алу үшін бірінші қатарлы ем ретінде ұсынады. 2004 жылдан бастап бұл жағдайды зерттейтін NIH зерттеу желісі бактериялық простатитті емдеуді ұсынды. Левофлоксацин және басқа фторхинолондар да қоғамда жұққан тыныс алу және зәр жолдарының инфекцияларын емдеуде кеңінен қолданылады, мұндай жағдайларда негізгі медициналық қоғамдар фторхинолонға төзімділіктің дамуын болдырмау үшін ескі, тар спектрлі препараттарды қолдануды ұсынады. Оның кең таралған қолданылуына байланысты Escherichia coli және Klebsiella pneumoniae сияқты кең таралған патогендер төзімділікке ие болды. 2013 жылға қарай көптеген елдерде осы патогендермен байланысты медициналық инфекциялардың төзімділік деңгейі 20% -дан асты. Левофлоксацин бактериялық инфекцияның алдын алу үшін антибиотикалық көзге тамшы ретінде де қолданылады. Катаракта хирургиясы кезінде левофлоксацин көзге тамшысын және цефуроксим немесе пенициллин антибиотикасын инъекциялау эндофтальмит даму қаупін, тек көзге тамшы немесе инъекция қолданғанға қарағанда азайтады.

Жүктілік және бала емізу

FDA-ның бекітілген нұсқаулық ақпаратына сәйкес, левофлоксацин жүктілік санаты C болып табылады.

Левофлоксацин ана сүтіне өтеді, бірақ емізуші нәрестедегі левофлоксацин концентрациясы төмен болуы күтіледі. Балаға потенциалды қауіптер тудыруы мүмкін болғандықтан, өндіруші емшек емізетін аналарға левофлоксацин қабылдамауды ұсынады. Бір зерттеуде үш тиімділік сынағының бөлігі ретінде левофлоксацинмен емделген 1534 жасөспірім пациент (6 айдан 16 жасқа дейін) емдеуден кейін 12 айға дейін барлық бұлшық-скелеттік оқиғаларды бағалау үшін қадағаланды. 12 айлық қадағалаудан кейін бұлшық-скелеттік қолайсыз құбылыстардың жиынтық көрсеткіші 3,4% құрады, ал басқа антибиотиктермен емделген 893 пациенттің арасында 1,8% болды. Левофлоксацинмен емделген топта бұлшық-скелеттік қолайсыз әсерлердің шамамен үштен екісі алғашқы 60 күн ішінде пайда болды, 86% жеңіл, 17% орташа деңгейде болды және барлығы ұзақ мерзімді салдарсыз толыққан.

Қызмет спектрі

Левофлоксацин және кейінгі буын фторхинолондар жиынтығы "тыныс алу жолдарына арналған хинолондар" деп аталады, бұл оларды маңызды тыныс алу патогені Streptococcus pneumoniae-ға қарсы шамалы ғана белсенділік көрсеткен бұрынғы фторхинолондардан ажырату үшін қолданылады. Препараттың маңызды респираторлық патоген Streptococcus pneumoniae-ға қарсы белсенділігі ципрофлоксацин сияқты бұрынғы фторхинолон туындыларына қарағанда жоғары. Осы себепті, ол моксифлоксацин және гемифлоксацин сияқты жақында әзірленген фторхинолондармен бірге "тыныс алу жолдарына арналған фторхинолон" саналады. Ол ципрофлоксацинге қарағанда Грам-теріс бактерияларға, әсіресе Pseudomonas aeruginosa-ға қарсы белсенділігі төмен, және моксифлоксацин мен гемифлоксациннің метициллинге төзімді Staphylococcus aureus (MRSA) бактериясына қарсы белсенділігіне ие емес. Левофлоксацин анаэробтарға қарсы орташа белсенділік көрсетеді, ал Mycobacterium tuberculosis және басқа микобактерияларға, соның ішінде Mycobacterium avium кешеніне қарсы офлоксацинге қарағанда шамамен екі есе күшті. Оның әсер ету спектріне тыныс алу, несеп жолы, асқазан-ішек және іш инфекцияларына жауапты бактериялық патогендердің көптеген штаммдары кіреді, соның ішінде Грам-теріс (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis және Pseudomonas aeruginosa), Грам-оң (метициллинге сезімтал, бірақ метициллинге төзімді емес Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis және Streptococcus pyogenes) және атипикалық бактериялық патогендер (Chlamydophila pneumoniae және Mycoplasma pneumoniae). Ципрофлоксацин сияқты фторхинолин класының бұрынғы антибиотиктерімен салыстырғанда, левофлоксацин Грам-оң бактерияларға қарсы белсенділігі жоғары, бірақ Грам-теріс бактерияларға, әсіресе Pseudomonas aeruginosa-ға қарсы белсенділігі төмен.

Қарсылық

Фторхинолондарға резистенттілік стафилококк және псевдомонадаларда кең таралған. Резистенттілік түрлі механизмдер арқылы дамиды. Бір механизмі – IV топоизомераза ферментінің өзгеруі. S. pneumoniae Gyr A + Par C бактериясының Ser 81 > Phe және Ser 79 > Phe мутацияларын қамтитын қос мутант түрі ципрофлоксацинға сегізден он алты есеге дейін төмен сезімталдық танытты.

Қарсы көрсетілімдер мен өзара әсерлесулер

Пакетке салынған нұсқаулықта левофлоксацинді левофлоксацинге немесе басқа хинолон препараттарына белгілі бір сезімталдығы бар пациенттерде қолдануға болмайды деп көрсетілген. Барлық фторхинолондар сияқты, левофлоксацин эпилепсиясы немесе басқа да ұстамалар аурулары бар пациенттерге, сондай-ақ бұрын хинолонға байланысты шеміршек жарылуы болған пациенттерге қарсы көрсетіледі. Бұл варфарин мен фенпрокумонның ыдырауын тежеу мүмкіндігін көрсетеді, бұл варфарин сияқты препараттардың әсерін күшейтіп, қан кету сияқты қосалқы әсерлерге алып келуі мүмкін. Фторхинолонның жоғары дозасымен бірге стероид емес қабынуға қарсы препараттарды (НСАҚ) қолдану ұстамалардың пайда болуына әкелуі мүмкін. Левофлоксацин магний гидроксиді немесе алюминий гидроксиді бар антиацидтермен бірге қабылданғанда, екеуі бірігіп, ішекте сіңіруі қиын болатын ерімейтін тұздарды құрайды. Левофлоксациннің ең жоғары концентрациясы 90% немесе одан да көп мөлшерге төмендеуі мүмкін, бұл левофлоксациннің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Левофлоксацин темір препараттарымен және мырыш бар көп витаминдермен бірге қабылданғанда да ұқсас нәтижелер байқалды. 2011 жылғы шолу, фторхинолондардың бұлшық-скелеттік асқынуларын қарастырып, спортшыларға қолдану бойынша ұсыныстар жасады: мүмкіндігі болса, фторхинолон антибиотиктерін қолданудан аулақ болу керек, егер қолданылса, бұлшық-скелеттік тәуекелдер туралы хабардар келісімді қамтамасыз ету және жаттықтырушыларды хабардар ету; фторхинолондар қолданылса, кортикостероидтерді қолданбау; емдеу кезінде магний және антиоксиданттарды қосатын диеталық қосымшаларды қарастыру; антибиотик курсы аяқталғанға дейін жаттығуларды азайту, содан кейін жайлап нормаға қайтару; және курсты аяқтағаннан кейін алты ай бойы бақылау және симптомдар пайда болған жағдайда барлық спорттық белсенділікті тоқтату.

Жағымсыз әсерлер

Жағымсыз әсерлер көбінесе жеңіл-орташа дәрежеде болады. Дегенмен, кейде ауыр, мүгедектік тудыруы мүмкін және қайтымсыз жағымсыз әсерлер пайда болады, сондықтан фторхинолондарды қолдануды шектеу ұсынылады. Олардың арасында 2016 жылы FDA-ның «қара қорап» ескертуіне себеп болған жағымсыз әсерлер бар. FDA былай деп жазды: «FDA қауіпсіздік сараптамасы фторхинолондар жүйелі түрде қолданылғанда (яғни таблеткалар, капсулалар және инъекциялар арқылы) бір уақытта пайда болатын, мүгедектікке алып келуі және қалыпты жағдайға қайтарылмауы мүмкін ауыр жағымсыз әсерлерге байланысты екенін көрсетті. Бұл жағымсыз әсерлер көкектерді, бұлшық еттерді, буындарды, жүйкелерді және орталық нерв жүйесін қамтиды». Мұндай зақымдар, соның ішінде көкек жарылуы, емді тоқтатудан кейін 6 айға дейін байқалған; фторхинолондардың жоғары дозаларын қабылдау, егде жастағы адамдар, трансплантация жасаған науқастар және қазіргі уақытта немесе бұрын кортикостероидтерді қолданған адамдар тәуекел деңгейі жоғары. АҚШ-та левофлоксациннің нұсқауында миастения гравис неврологиялық ауруының симптомдарын күшейтетін жағдай туралы ескерту бар. Сол сияқты, Ұлыбританияның Дәрі-дәрмектерді және денсаулық сақтау өнімдерін реттеу агенттігінің ұсынымында сирек кездесетін, бірақ мүгедектікке алып келуі және қайтымсыз жағымсыз әсерлер туралы ескертіледі, сондай-ақ осы препараттарды қолдануды шектеу ұсынылады. Жас өсуі және кортикостероидтерді қолдану бұлшық-сүйек жүйесінің асқыну тәуекелін арттырады. Левофлоксацин және басқа фторхинолондар басқа кең спектрлі антибактериялық препараттарға қарағанда ауыр жағымсыз әсерлерді жиірек тудыра ма және қаншалықты жиі тудырады деген мәселеде медициналық әдебиеттерде келіспеушіліктер бар. Көбінесе кездесетін жағымсыз әсерлерге қатысты, 29 клиникалық зерттеуде левофлоксацин қабылдаған 7537 науқастың жиынтық нәтижелері бойынша 4,3%-ы жағымсыз дәрілік реакцияларға байланысты емді тоқтатқан. Емді тоқтатуға әкеп соққан ең көп кездесетін жағымсыз реакциялар – асқазан-ішек трактының бұзылыстары, оның ішінде лоқсығу, құсу және іш қату. Жалпы, науқастардың 7%-ы лоқсығып, 6%-ы бас ауруынан, 5%-ы диареядан, 4%-ы ұйқысыздықтан, сондай-ақ басқа да жағымсыз реакциялардан азырақ шағымданған. Левофлоксацин немесе басқа кең спектрлі антибиотиктерді қолдану Clostridium difficile инфекциясымен байланысты диареяны тудыруы мүмкін, оның ауырлығы жеңіл диареядан бастап өлімге әкелетін колитке дейін жетеді. Фторхинолинді қолдану Clostridium тұқылының өте қауіпті штаммын алумен және оның өсуімен байланысты болуы мүмкін. Ең жақсы дозаны және емдеу ұзақтығын анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.

Өте көп дозалау

Жануарларда жүргізілген артық дозалау эксперименттерінде дене бақылауын жоғалту, салқындау, тыныс алуда қиындық, діріл және құрысулар байқалды. 1500 мг/кг-нан астам дозаны ауызша және 250 мг/кг-нан астам дозаны тамыр ішіне енгізгенде кеміргіштерде айқын өлім-жітім орын алды. Топоизомераза IV бактериялық жасушалар бөлінуі алдында көбейтілген (екі еселенген) ДНК-ны бөлуге қажет. ДНК бөлінбесе, процесс тоқталады және бактерия бөліне алмайды. ДНК гиразасы, керісінше, ДНК-ны суперспиральға айналдырып, оны жаңа түзілген жасушаларға сыйғызуға мүмкіндік береді. Екі механизм де бактерияны өлтіруге әкеледі. Левофлоксацин бактерицидтік әсер етеді. 2011 жылға дейін препараттың бұлшықет-сүйек жүйесіндегі асқынулардың әсер ету механизмі белгісіз болды. Бұл энантиомер өзінің (+) (R) изомеріне қарағанда ДНК гираза ферментіне және топоизомераза IV-ке тиімдірек байланысады, бірақ кейіннен таза энантиомерлер ретінде қайта жасалды. Бұл молекуланың ерекше функционалдық топтарына гидроксил тобы, карбонил тобы және ароматтық сақина жатады. Зат жартылай гидрат түрінде қолданылады, оның эмпирикалық формуласы C18H20FN3O4 · 1/2 H2O және молекулалық массасы 370,38 г/моль. Левофлоксацин – ақ сарыдан сары түске дейінгі ашық сары түсті кристалл немесе кристаллды ұнтақ.

Тарих

Левофлоксацин – үшінші буын фторхинолон, ол офлоксациннің изомерлерінің бірі болып табылады, ал офлоксацин – норфлоксациннің кең спектрлі, конформациялық тұрақтандырылған аналогы. Офлоксацин мен левофлоксациннің екеуі де Daiichi Seiyaku компаниясының ғалымдарымен синтезделді және әзірленді. Daiichi ғалымдары офлоксациннің рацемиялық екенін білген, бірақ екі изомерді бөліп алуға сәтті болмады. 1985 жылы олар таза лево түрін жеке синтездеп, оның екінші түріне қарағанда аз уытты және тиімдірек екенін көрсетті. Daiichi, офлоксацинмен жұмыс істегендей, Johnson & Johnson компаниясымен бірлесіп, 1996 жылы Levaquin тауарлық атауымен FDA мақұлдауын алды.

Қолжетімділік

Левофлоксацин таблетка, инъекция және ауызға қабылдауға арналған ерітінді түрінде қолжетімді.

Сот ісі

2012 жылғы деректер бойынша, «Джонсон мен Джонсон» компаниясы левофлоксациннен көмей зақымдануына шағымданып, 3400-ге жуық штат және федералдық сотқа шағым түсірген адамдармен күресіп жатты; оның шамамен 1900-і Миннесота штатының АҚШ округтік сотындағы топтық іс бойынша, ал 1500-ге жуығы Нью-Джерси штатының округтік сотында қаралып жатты. 2012 жылдың қазан айында «J&J» Миннесотадағы іс бойынша 845 істі тату етті, «Джонсон мен Джонсон» алғашқы төрт істің үшеуінде сотта жеңіске жеткеннен кейін. 2014 жылдың мамырына дейін 363 істен басқа барлық істер шешілді немесе қаралып бітті.