Введение

Антибиотик

Левофлоксацин, продаваемый под торговой маркой Levaquin и другими, — это антибактериальный препарат. Он используется для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит, пневмонию, инфекцию Helicobacter pylori (в сочетании с другими лекарственными средствами), инфекции мочевыводящих путей, болезнь легионеров, хронический бактериальный простатит и некоторые виды гастроэнтерита. Препарат доступен для приема внутрь и внутривенно.

Частые побочные эффекты включают тошноту, диарею и нарушения сна. Левофлоксацин был запатентован в 1985 году и одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде генерических препаратов.

Медицинское применение

Левофлоксацин используется для лечения инфекций, включая: инфекции дыхательных путей, целлюлит, инфекции мочевыводящих путей, простатит, сибирскую язву, эндокардит, менингит, воспалительные заболевания органов малого таза, диарею путешественников, туберкулез и чуму. Левофлоксацин также играет важную роль в рекомендуемых схемах лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких и приобретенной в медицинском учреждении. По состоянию на 2010 год он рекомендован IDSA в качестве терапии первой линии при инфекциях мочевыводящих путей, связанных с катетером, у взрослых. В сочетании с метронидазолом он рекомендуется как один из нескольких вариантов терапии первой линии для взрослых пациентов с внутрибрюшными инфекциями легкой и умеренной степени тяжести, приобретенными в сообществе. IDSA также рекомендует его в сочетании с рифампицином в качестве терапии первой линии при инфекциях протезов суставов. Американская урологическая ассоциация рекомендует левофлоксацин в качестве терапии первой линии для профилактики бактериального простатита при биопсии простаты, и с 2004 года он рекомендован для лечения бактериального простатита исследовательской сетью NIH, изучающей данное заболевание. Левофлоксацин и другие фторхинолоны также широко используются для лечения неосложненных инфекций дыхательных и мочевых путей, приобретенных в сообществе, для которых основные медицинские организации обычно рекомендуют использовать более старые препараты узкого спектра действия, чтобы избежать развития устойчивости к фторхинолонам. В связи с его широким применением у распространенных патогенов, таких как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, развилась устойчивость. Во многих странах по состоянию на 2013 год уровень устойчивости среди инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, с этими патогенами превысил 20%. Левофлоксацин также используется в виде антибиотических глазных капель для профилактики бактериальных инфекций. Использование глазных капель левофлоксацина в сочетании с инъекцией антибиотика – цефуроксима или пенициллина – во время операции по поводу катаракты, было показано, что снижает риск развития эндофтальмита по сравнению с использованием только глазных капель или инъекций.

Беременность и грудное вскармливание

Согласно информации, одобренной FDA, левофлоксацин относится к категории C по беременности.

Левофлоксацин проникает в грудное молоко, однако ожидается, что концентрация левофлоксацина у младенца, находящегося на грудном вскармливании, будет низкой. В связи с потенциальным риском для ребенка, производитель не рекомендует применение левофлоксацина кормящим матерям. В одном исследовании за 1534 юными пациентами (в возрасте от 6 месяцев до 16 лет), получавшими левофлоксацин в рамках трех клинических исследований эффективности, осуществлялось наблюдение для оценки всех событий, связанных с опорно-двигательным аппаратом, в течение 12 месяцев после лечения. Через 12 месяцев наблюдения кумулятивная частота возникновения нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата составила 3,4%, по сравнению с 1,8% среди 893 пациентов, получавших другие антибиотики. В группе, получавшей левофлоксацин, примерно две трети этих нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата возникли в течение первых 60 дней, 86% были легкими, 17% – умеренными, и все они разрешились без долгосрочных последствий.

Спектр деятельности

Левофлоксацин и фторхинолоны более позднего поколения коллективно называют «респираторными хинолонами», чтобы отличить их от более ранних фторхинолонов, которые проявляли умеренную активность в отношении важного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae. Препарат демонстрирует повышенную активность против важного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae по сравнению с более ранними производными фторхинолона, такими как ципрофлоксацин. По этой причине он считается «респираторным фторхинолоном» наряду с более недавно разработанными фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и гемифлоксацин. Он менее активен, чем ципрофлоксацин, в отношении грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa, и не обладает антимикобактериальной активностью против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), свойственной моксифлоксацину и гемифлоксацину. Левофлоксацин проявляет умеренную активность против анаэробов и примерно в два раза более эффективен, чем офлоксацин, в отношении Mycobacterium tuberculosis и других микобактерий, включая Mycobacterium avium complex. Его спектр активности включает большинство штаммов бактериальных патогенов, вызывающих инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и брюшной полости, включая грамотрицательные (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa), грамположительные (чувствительные к метициллину, но не резистентные к метициллину Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis и Streptococcus pyogenes) и атипичные бактериальные патогены (Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae). По сравнению с более ранними антибиотиками класса фторхинолонов, такими как ципрофлоксацин, левофлоксацин проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий, но меньшую – в отношении грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa.

Сопротивление

Резистентность к фторхинолонам часто встречается у стафилококков и псевдомонад. Резистентность развивается различными путями. Один из механизмов связан с изменением фермента топоизомеразы IV. Двойной мутантный штамм S. pneumoniae Gyr A + Par C, несущий мутации Ser 81 > Phe и Ser 79 > Phe, проявлял в 8-16 раз меньшую чувствительность к ципрофлоксацину.

Противопоказания и взаимодействия

В инструкции к препарату указано, что левофлоксацин следует избегать пациентам с известной гиперчувствительностью к левофлоксацину или другим препаратам группы хинолонов. Как и все фторхинолоны, левофлоксацин противопоказан пациентам с эпилепсией или другими судорожными расстройствами, а также пациентам с анамнезом разрыва сухожилий, связанного с применением хинолонов. Препарат может блокировать метаболизм варфарина и фенпрокумона. Это может усилить действие препаратов, таких как варфарин, и привести к увеличению риска побочных эффектов, например, кровотечений. Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с высокодозной терапией фторхинолонами может спровоцировать судороги. При одновременном приеме левофлоксацина с антацидами, содержащими гидроксид магния или гидроксид алюминия, образуются нерастворимые соли, плохо всасывающиеся в кишечнике. Пиковые концентрации левофлоксацина в сыворотке крови могут снижаться на 90% и более, что может снизить эффективность препарата. Подобные результаты наблюдались при приеме левофлоксацина с препаратами железа и мультивитаминами, содержащими цинк. Обзор 2011 года, посвященный мышечно-скелетным осложнениям, связанным с фторхинолонами, предложил рекомендации по применению у спортсменов: по возможности избегать использования фторхинолоновых антибиотиков, а при их применении – получать информированное согласие о рисках для опорно-двигательного аппарата и уведомлять тренерский состав; не использовать кортикостероиды одновременно с фторхинолонами; рассмотреть возможность приема добавок магния и антиоксидантов во время лечения; снизить интенсивность тренировок до завершения курса антибиотиков, а затем постепенно возвращаться к нормальному уровню; и осуществлять наблюдение в течение шести месяцев после окончания курса, прекращая любую спортивную деятельность при появлении симптомов.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты обычно носят легкий или умеренный характер. Однако в некоторых случаях возникают тяжелые, инвалидизирующие и потенциально необратимые нежелательные эффекты, и по этой причине рекомендуется ограничить применение фторхинолонов. Среди них выделяются нежелательные эффекты, ставшие предметом «черного поля» в предупреждении FDA в 2016 году. FDA сообщило: «Обзор безопасности, проведенный FDA, показал, что при системном применении фторхинолонов (то есть таблеток, капсул и инъекций) наблюдаются инвалидизирующие и потенциально стойкие серьезные нежелательные эффекты, которые могут возникать одновременно. Эти нежелательные эффекты могут затрагивать сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральную нервную систему». Такие повреждения, включая разрыв сухожилий, наблюдались в течение 6 месяцев после прекращения лечения; повышенный риск имеют пациенты, получающие высокие дозы фторхинолонов, пожилые люди, пациенты после трансплантации, а также лица, принимавшие или принимающие кортикостероиды. В американской инструкции к левофлоксацину также содержится предупреждение «черного поля» об обострении симптомов неврологического заболевания – миастении гравис. Аналогично, рекомендации Управления по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий Великобритании (MHRA) предупреждают о редких, но инвалидизирующих и потенциально необратимых нежелательных эффектах и рекомендуют ограничить использование этих препаратов. Повышение возраста и применение кортикостероидов, по-видимому, увеличивают риск развития осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата. В медицинской литературе существуют разногласия относительно того, вызывают ли левофлоксацин и другие фторхинолоны серьезные нежелательные эффекты чаще, чем другие антибактериальные препараты широкого спектра действия, и в какой степени. Что касается более распространенных нежелательных эффектов, то в объединенных результатах исследований 7537 пациентов, получавших левофлоксацин в 29 клинических испытаниях, 4,3% прекратили лечение из-за побочных реакций на лекарственные средства. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и запор. В целом, тошнота наблюдалась у 7% пациентов, головная боль – у 6%, диарея – у 5%, бессонница – у 4%, а также другие нежелательные реакции, возникавшие с меньшей частотой. Применение левофлоксацина или других антибиотиков широкого спектра действия связано с диареей, вызванной Clostridium difficile, которая может варьироваться от легкой диареи до фатального колита. Применение фторхинолонов может быть связано с приобретением и размножением особо вирулентного штамма Clostridium. Необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения.

Передозировка

Эксперименты с передозировкой на животных показали потерю контроля над телом, вялость, затрудненное дыхание, тремор и судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг при пероральном введении и 250 мг/кг внутривенно, вызывали значительную смертность у грызунов. Топоизомераза IV необходима для разделения ДНК, которая была реплицирована (удвоена) перед делением бактериальных клеток. Если ДНК не разделяется, процесс останавливается, и бактерия не может делиться. Гираза ДНК, в свою очередь, отвечает за суперспирализацию ДНК, чтобы она поместилась в новообразованные клетки. Оба механизма приводят к гибели бактерии. Левофлоксацин действует как бактерицид. По состоянию на 2011 год механизм развития осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата, вызванных препаратом, оставался неясным. Этот энантиомер более эффективно связывается с ферментом ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, чем его (+) (R)-аналог, но впоследствии был переработан в чистые энантиомеры. Отличительными функциональными группами этой молекулы являются гидроксильная группа, карбонильная группа и ароматическое кольцо. Вещество используется в форме полугидрата с эмпирической формулой C18H20FN3O4 · 1/2 H2O и молекулярной массой 370,38 г/моль. Левофлоксацин представляет собой кристалл или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желтовато-белого цвета.

История

Левофлоксацин — это фторхинолон третьего поколения, являющийся одним из изомеров офлоксацина, который представлял собой более широкий по спектру конформационно-фиксированный аналог норфлоксацина. И офлоксацин, и левофлоксацин были синтезированы и разработаны учеными компании Daiichi Seiyaku. Ученые Daiichi знали, что офлоксацин является рацемической смесью, но безуспешно пытались разделить два изомера; в 1985 году им удалось отдельно синтезировать чистую лево-форму и продемонстрировать, что она менее токсична и более активна, чем другая форма. Daiichi, сотрудничая с Johnson & Johnson, как и в случае с офлоксацином, получила одобрение FDA в 1996 году под торговой маркой Levaquin.

Доступность

Левофлоксацин доступен в форме таблеток, инъекций и перорального раствора.

Судебные разбирательства

По состоянию на 2012 год компания Johnson and Johnson столкнулась примерно с 3400 исками, поданными на уровне штатов и федеральном уровне людьми, утверждавшими о повреждении сухожилий, вызванном левофлоксацином; около 1900 дел находились на рассмотрении в рамках коллективного иска в Окружном суде США в Миннесоте и около 1500 дел – в окружном суде в Нью-Джерси. В октябре 2012 года J&J урегулировала 845 дел в рамках иска в Миннесоте, после того как Johnson and Johnson выиграла три из первых четырех дел, дошедших до суда. К маю 2014 года все дела, кроме 363, были урегулированы или рассмотрены в суде.