Жұлындық гемоглобин: Дәрігерлерге маңызды ақпарат

Кіріспе

Адам ұрығындағы оттегі тасымалдаушы ақуыз

Ұрықтық гемоглобин, немесе ұрықтық гемоглобин (сондай-ақ гемоглобин F, HbF немесе α2γ2) – адам ұрығындағы негізгі оттегі тасымалдаушы ақуыз. Гемоглобин F ұрықтың қызыл қан жасушаларында кездеседі және анасының қан ағынынан ұрықтың мүшелері мен тіндеріне оттегі тасымалдауға қатысады. Ол жүктіліктің шамамен 6-шы аптасында пайда болады және деңгейі бала 2-4 айлыққа дейін жоғары болып қалады. Гемоглобин F ересектердің гемоглобинінен өзгеше құрамға ие, бұл оған оттегіні күштірек байланыстыруға (немесе қосылуға) мүмкіндік береді; бұл өз кезегінде дамитын ұрықтың анасының қан ағынынан оттегі алуына мүмкіндік береді, бұл процесс анасының жатырындағы плацента арқылы жүзеге асады. Жаңа туған нәрестеде гемоглобин F деңгейі біртіндеп төмендеп, әдетте бірінші жылдың ішінде ересектер деңгейіне (жалпы гемоглобиннің 1%-дан аз) жетеді, ересектердің гемоглобині түзілуі басталады. Ересектердің гемоглобинінің құраушыларына әсер ететін бета-талассемия сияқты аурулар бұл процесті кешіктіріп, гемоглобин F деңгейінің қалыпты көрсеткіштен жоғары болуына себеп болуы мүмкін. Серпілісше анемияда, кейбір симптомдарды жеңілдету үшін гемоглобин F өндірісін арттыру емдеу ретінде қолданылған.

Құрылымы мен генетикасы

Ересектердегі гемоглобин (гемоглобин А және гемоглобин А2) сияқты, F гемоглобині де төрт кіші бірлік немесе тізбекке ие. Әрбір кіші бірлікте оттегінің байланысуы мен ажыратылуын қамтамасыз ететін темір элементі бар гема тобы болады. Сондықтан, F гемоглобині екі күйде болуы мүмкін: оксигемоглобин (оттегімен байланысқан) және дезоксигемоглобин (оттегісіз). F гемоглобині 4 гема тобына ие болғандықтан, ол төрт оттегі молекуласына дейін байланыса алады. Ол екі α (альфа) және екі γ (гамма) кіші бірліктен тұрады, ал гемоглобин А (ересектердегі гемоглобиннің 97%) екі α және екі β (бета) кіші бірліктен тұрады. Адамда α кіші бірлігі 16-шы хромосомада, ал γ кіші бірлігі 11-ші хромосомада кодталады. α кіші бірлігін кодтайтын екі өте ұқсас ген бар: HBA1 және HBA2. Олар өндіретін ақуыздар бірдей, бірақ геннің реттеуші аймақтарында айырмашылық бар, ол ақуыздың қашан және қанша мөлшерде өндірілетінін анықтайды. Осының салдарынан, HBA1 және HBA2 жалпы α кіші бірліктерінің 40% және 60% құрайды. Демек, HBA2 геніндегі мутациялар HBA1 геніндегі мутацияларға қарағанда күштірек әсер етеді деп күтілуде. γ кіші бірлігін кодтайтын геннің екі ұқсас көшірмесі бар: HBG1 және HBG2, бірақ өндірілген ақуыз бір ақуыз бірлігінде ғана сәл өзгеше: HBG1 136-шы позицияда аланин бар ақуыз түрін, ал HBG2 глицинды кодтайды (қараңыз). BCL11A және ZBTB7A гемоглобин F өндірісінің негізгі репрессорлық ақуыздары болып табылады, олар промотор аймағында γ кіші бірлігін кодтайтын генге байланысады. Бұл жаңа туған сәби гемоглобин F-ден гемоглобин А-ға ауысқанда табиғи түрде жүзеге асады. Кейбір генетикалық аурулар гемоглобин F компоненттерін кодтайтын гендердің мутацияларына байланысты туындауы мүмкін. HBA1 және HBA2 гендерінің мутациялары альфа-талассемияға, ал HBG1 және HBG2 промоторлық аймақтарының мутациялары гемоглобинге ауысудан кейін гемоглобин F әлі де өндірілуіне алып келуі мүмкін, бұл жағдай ұрықтық гемоглобиннің тұқым қуалайтын тұрақтылығы деп аталады. Кейбір генетикалық аномалиялар ересектердегі гемоглобин синтезіне ауысудың сәтсіздігіне әкелуі мүмкін, нәтижесінде ұрықтық гемоглобиннің тұқым қуалайтын тұрақтылығы деп аталатын жағдай пайда болады.

Hemoglobin F, like adult hemoglobin (hemoglobin A and hemoglobin A2), has four subunits or chains. Each subunit contains a heme group with an iron element which is key in allowing the binding and unbinding of oxygen. As such, hemoglobin F can adopt two states: oxyhemoglobin (bound to oxygen) and deoxyhemoglobin (without oxygen). As hemoglobin F has 4 heme groups, it can bind to up to four oxygen molecules. It is composed of two α (alpha) subunits and two γ (gamma) subunits, whereas hemoglobin A (97% of total hemoglobin in adults) is composed of two α and two β (beta) subunits. In humans, the α subunit is encoded on chromosome 16 and the γ subunit is encoded on chromosome 11. There are two very similar genes that code for the α subunit, HBA1 and HBA2. The protein that they produce is identical, but they differ in gene regulatory regions that determine when or how much of the protein is produced. This leads to HBA1 and HBA2 contributing 40% and 60%, respectively, of the total α subunits produced. As a consequence, mutations on the HBA2 gene are expected to have a stronger effect than mutations on the HBA1 gene. There are also two similar copies of the gene coding for the γ subunit, HBG1 and HBG2, but the protein produced is slightly different, just in one protein unit: HBG1 codes for the protein form with an alanine at position 136, whereas HBG2 codes for a glycine (see ). BCL11A and ZBTB7A are major repressor proteins of hemoglobin F production, by binding to the gene coding for the γ subunit at their promoter region. This happens naturally as the newborn baby starts to switch from producing hemoglobin F to producing hemoglobin A. Some genetic diseases can take place due to mutations to genes coding for components of hemoglobin F. Mutations to HBA1 and HBA2 genes can cause alpha thalassemia and mutations to the promoter regions of HBG1 and HBG2 can cause hemoglobin F to still be produced after the switch to hemoglobin A should have occurred, which is called hereditary persistence of fetal hemoglobin. Certain genetic abnormalities can cause the switch to adult hemoglobin synthesis to fail, resulting in a condition known as hereditary persistence of fetal hemoglobin.

Қысқылтегінен туыстықты әсер ететін факторлар

Гемоглобиннің оттегімен байланысатын төрт гемі, гемоглобин F пен гемоглобиннің басқа түрлері, соның ішінде гемоглобин А арасында ұқсас. Осылайша, гемоглобин F-тің оттегіні күштірек байланыстыруына мүмкіндік беретін негізгі ерекшелік – γ-кішібірліктердің болуы (мысалы, β орнына). Шындығында, денедегі кейбір молекулалар гемоглобинмен байланысып, оның оттегіге деген байланысу қабілетін өзгерте алады. Ондай молекулалардың бірі – 2,3-бисфосфоглицерат (2,3 BPG), ол гемоглобиннің оттегін бөліп шығару қабілетін күшейтеді. 2,3 BPG гемоглобин А-мен гемоглобин F-ке қарағанда күштірек әрекеттеседі. Бұл ересектердің β-кішібірлігінде ұрықтың γ-кішібірлігіне қарағанда көбірек оң зарядтар бар, бұл зарядтар 2,3 BPG-ден теріс зарядтарды тартады. 2,3 BPG гемоглобин А-ны артық жақсы көретіндіктен, гемоглобин F оттегімен орташа есеппен күштірек байланысады.

Тіпті жоғары оттегі аффинитеті гемоглобин Бартс (төрт γ кіші бірлік)

Гемоглобин Бартс – гемоглобин Бартс синдромы немесе альфа-талассемияның ең ауыр түрі – альфа-талассемия кезінде түзілетін гемоглобиннің қалыптан тыс түрі. Альфа-талассемия – гемоглобиннің α-кішібірліктерін өндіруге әсер ететін генетикалық қан ауруы және гемоглобинмен байланысты ең көп таралған аурулардың бірі. α-кішібірлікті кодтайтын гендердің санына қарай (бірден төртке дейін) бұл аурумен ауыратын науқастарда гемоглобиннің α-кішібірлігін өндіру азаюы немесе тоқтауы мүмкін. Салдарынан, гемоглобин мөлшері азайып, тіндерге оттегі жеткізілуі нашарлайды. Гемоглобин Бартс синдромы α-кішібірлікті кодтайтын барлық төрт геннің жойылуымен көрінеді. Бұл көбінесе ұрық үшін өлімге алып келеді, себебі α-кішібірліктердің болмауынан гемоглобиннің төрт γ-кішібірлігінен тұратын гемоглобин Бартс түзіледі. Бұл гемоглобин түрінің оттегімен алмасу қабілеті жоқ, себебі ол оттегіге өте жоғары бейімділікке ие. Гемоглобин Бартс оттегімен байланысуда тиімді болғанымен, ол ағзалар мен тіндерге оттегін бермейді. Егер жүктілік кезінде ерте диагностика мен емдеу жүргізілмесе, бұл ауру ұрық немесе жаңа туған сәби үшін өлімге әкеледі, ал баланың өмір бойы қан құю қажет болады.

Қысқылтегін байлаудың сандық өлшемі

Гемоглобиннің белгілі бір түрі оттегімен қаншалықты қатты байланысатынын (немесе оның оттегіге деген туыстығын) анықтау үшін P50 деп аталатын параметр жиі қолданылады. Нақты жағдайда P50 – Hb-ның 50% қанығуына жеткендегі оттегінің ішінара қысымы ретінде түсіндіріледі. Мысалы, гемоглобин F гемоглобин А-ға қарағанда төмен P50 мәніне ие. Бұл, егер қанда гемоглобин F пен гемоглобин А бірдей мөлшерде болса және оған оттегі қосылса, гемоглобин F-тың жартысы гемоглобин А-ның жартысынан бұрын оттегімен байланысады дегенді білдіреді. Сондықтан, P50 төмен болса, оттегімен байланысу күштірек немесе оттегіге деген туыстық жоғары болады. Анықтама үшін, ұрықтың гемоглобинінің P50 шамамен 19 мм рт.с. (қысым өлшемі), ал ересектердің гемоглобині шамамен 26,8 мм рт.с. құрайды (Қандағы газдық кернеуді қараңыз).

Ана құрсағындағы оттегі алмасуы

Жүктілік кезінде ананың қан айналымы жүйесі ұрыққа оттегі мен қоректік заттарды жеткізеді және қоректік заттарын жоғалтқан, көмірқышқыл газымен тоң қанды шығарып жібереді. Ана мен ұрықтың қан айналымы бөлек, ал молекулалар алмасуы ана мен ұрықтың қан тамырлары арасындағы интервилоз кеңістігі деп аталатын аймақта плацента арқылы жүзеге асады. Соңғы фактор ана мен ұрықтың гемоглобиніне pH әсерімен байланысты. Ананың қаны көмірқышқыл газын көп сіңіргенде, ол қышқылданып, ана гемоглобинінен оттегінің бөлінуіне көмектеседі. Сонымен қатар, ұрықтың қанындағы көмірқышқыл газының төмендеуі оны сілтілі етеді және оттегіні сіңіруді жеңілдетеді. Бұл Бохр эффектісі немесе Халдане эффектісі деп аталады, ол өкпедегі ауа алмасу кезінде де болады. Осы үш фактор бір уақытта әрекет етеді және ұрықтың анадан оттегі алуын жақсарту үшін бірлесіп жұмыс істейді.

F-жасушалар

F-клеткалары – гемоглобин F-ты, басқа гемоглобин түрлерімен қатар қамтитын қызыл қан клеткаларының кіші тобы. Олар ұрықтарда көп кездеседі, бірақ ересектерде гемоглобин F тек 3-7% қызыл қан жасушасында ғана табылады. Ересектерде F-клеткаларының төмен пайыздық көрсеткіші екі факторға байланысты: гемоглобин F деңгейінің өте төмен болуы және оның барлық қызыл қан жасушаларына тең емес, жасушалардың белгілі бір тобында ғана түзілуі. Шындығында, гемоглобин F деңгейі мен F-клеткаларының саны арасында тікелей байланыс бар, гемоглобин F деңгейі жоғары пациенттерде F-клеткаларының үлесі де жоғары болады. Гемоглобин F деңгейі мен F-клеткаларының саны арасындағы байланысқа қарамастан, олар көбінесе тікелей өлшеу арқылы анықталады. Гемоглобин F мөлшері жарылған клеткалардың құрамынан алынған клеткалық лизаттар арқылы есептеледі, ал F-клеткаларының саны сақталған қызыл қан клеткаларын санау арқылы анықталады. және жүктілік.

Жүктілік кезінде

Жүктіліктің басында гемоглобин F деңгейінің айтарлықтай өсуі байқалады. Бірақ, бұл деңгейлер тұрақты ма, жүктілік барысында төмендей ме, әлі анық емес, себебі әртүрлі дереккөздер әртүрлі нәтижелерді көрсетеді. Гемоглобин F-тің өсуі жүкті әйелдерде F-жасушаларының санын 3-7 есеге дейін арттырады, бұл жүктіліктің 23-31-шы апталары аралығында анықталды. Дегенмен, жүкті әйелдерде гемоглобин F деңгейінің жоғарылау себебіне қатысты нақты мәліметтер жоқ. Алғашқы зерттеулер аналық қызыл қан жасушалары жүктілік кезінде гемоглобин F өндірісіне көше алатынын ұсынғанмен,

Ұрықтық гемоглобиннің тұқым қуалайтын тұрақтылығы (HPFH)

Бұл сирек кездесетін қаусіз генетикалық ауру, онда F гемоглобинінің өндірісі он екі айдан кейін де, ересек жасқа дейін де жалғасады. Нәтижесінде, ересектердің қызыл қан жасушаларында гемоглобин F мөлшері қалыпты көрсеткіштен жоғары болады. Бұл ауру ешқандай белгілермен көрінбейді және көбінесе басқа қан ауруларын анықтау кезінде кездейсоқ табылады. Осы жағдайда, γ-суббірлігін (HBG1 және HBG2) кодтайтын гендер туылмас бұрын тоқтатылмайды. Бұл HBG1 және HBG2 гендерінің промоторлық аймағында мутация туындағанда, BCL11A және ZBTB7A ақуыздарының байланысуына кедергі келтіру арқылы болуы мүмкін. Бұл ақуыздар әдетте γ-суббірлігінің өндірісін тоқтатуға тиіс, бірақ мутацияға байланысты байланыса алмайтындықтан, γ-суббірлігінің өндірісі тоқтамайды. Қайма қаназ ауруы сияқты басқа аурулар да гемоглобин F деңгейінің жоғарылауына себеп болуы мүмкін, сондықтан кейде қате диагноз қойылуы мүмкін.

Дельта бета- талассемия

Дельта-бета талассемия – δ және β-суббұрындықтарының өндірісі азайып немесе тоқтатылатын сирек кездесетін генетикалық қан ауруы. Мұндай жағдайларда δ және β-суббұрындықтарының жетіспеушілігін толықтыру үшін γ-суббұрындысының өндірісі артады, нәтижесінде қанда F гемоглобинінің деңгейі жоғарылайды. Әдетте, адамдарда δ және β-суббұрындықтарын өндіруге қатысты гендердің екі жиынтығы болады. Жұмыс істейтін гендердің бір жиынтығы ғана бар адамдарда ешқандай белгілер байқалмайды, ал екі ген жиынтығының да зардап шегуі сирек кездесетін жағдайларда, науқастарда жеңіл белгілер ғана көрінеді.

Серпілі жасушалы ауруды емдеу

1948 жылы гемоглобин F-тің серпалы жасуша ауруының белгілерін жеңілдететіні анықталды. Жанет Уотсонның байқауынша, аурумен ауыратын нәрестелердің қызыл қан жасушалары, ауру тасымалдаушы аналарының жасушаларымен салыстырғанда, серпілуге кешірек түседі және аз деформацияланады. Кейіннен, серпалы жасуша белгісі бар және тұқым қуалайтын гемоглобин F (ТГФГ) тұрақтылығы бар пациенттерде белгілердің жоқ екені анықталды. Сонымен қатар, серпалы жасушалы пациенттерде F-жасушалардың гемоглобин F қамтитындықтан, F-жасушалардан гөрі ұзақ өмір сүретіні анықталды. Туылғаннан кейін фетальды гемоглобин өндірісі тоқтатылғанда, ересек балалар қалыпты гемоглобин (HbA) өндіруді бастайды. Серпалы жасуша ауруы бар балалар гемоглобин S деп аталатын кемістікті гемоглобин өндіруді бастайды, ол қызыл қан жасушаларының пішінін дөңгелек түрінен серпалы пішінге өзгертетін тізбектер құрайды. Бұл кемістікті қызыл қан жасушаларының өмір сүру ұзақтығы қалыпты қызыл қан жасушаларына қарағанда әлдеқайда қысқа (10–20 күнге қарсы 120 күнге дейін). Олар жиналатынға бейім және кішкентай қан тамырларын бітеп, тіндер мен органдарға қан ағынын тоқтатады. Бұл аурудың айқын белгісі болып табылатын вазо-окклюзиялық дағдарысқа әкеледі. Егер туылғаннан кейін фетальды гемоглобин деңгейі салыстырмалы түрде жоғары болса, серпалы жасушалы ауруы бар пациенттерде ауырсыну эпизодтарының саны азаяды және олардың жағдайы жақсарады. Фетальды гемоглобиннің аурудың ауырлығын азайтудағы рөлі, оның қызыл қан жасушалары ішінде гемоглобин S тізбектерінің қалыптасуын бұзу қабілетінен туындайды. Қызықтысы, гемоглобин F деңгейінің жоғарылауы кейбір белгілердің жақсаруымен байланысты болды, соның ішінде ауырсыну эпизодтарының жиілігі, аяқ жаралары және аурудың жалпы ауырлығы, бірақ басқаларымен байланысы болған жоқ. Мысалдар: приапизм, инсульт және жүйелік қан қысымы. Гидроксисурея және рекомбинантты эритропоэтинмен бірге жүргізілген ем, гидроксисуреямен ғана емдеуге қарағанда гемоглобин F деңгейін одан әрі көтереді және HbF-ны қамтитын F-жасушалардың дамуын ынталандырады.

The discovery that hemoglobin F alleviated the symptoms of sickle cell disease occurred in 1948. Janet Watson observed that red blood cells from infants with the disease took longer to sickle and did not deform as much compared to their mother's cells, which carried the disease trait. Later, it was noted that patients with sickle cell trait as well as hereditary persistence of hemoglobin F (HPFH) didn't have symptoms. Additionally, in sickle cell patients, F cells were found to be more long living than non F cells as they contain hemoglobin F.

When fetal hemoglobin production is switched off after birth, normal children begin producing adult hemoglobin (HbA). Children with sickle cell disease begin producing a defective form of hemoglobin called hemoglobin S instead, which form chains that cause red blood cells to change their shape from round to sickle shaped. These defective red blood cells have a much shorter life span than normal red blood cells (10–20 days compared to up to 120 days). They also have a greater tendency to clump together and block small blood vessels, preventing blood supply to tissues and organs. This leads to the so called vaso occlusive crisis, which is a hallmark of the disease. If fetal hemoglobin remains relatively high after birth, the number of painful episodes decreases in patients with sickle cell disease and they have a better prognosis. Fetal hemoglobin's role in reducing disease severity comes from its ability to disrupt the formation of hemoglobin S chains within red blood cells. Interestingly, while higher levels of hemoglobin F were associated with improvement of some symptoms, including the frequency of painful episodes, leg ulcers and the general severity of the disease, it had no correlation to others. A few examples are priapism, stroke and systemic blood pressure. Combination therapy with hydroxyurea and recombinant erythropoietin — rather than treatment with hydroxyurea alone — has been shown to further elevate hemoglobin F levels and to promote the development of HbF containing F cells.