Введение

Белок-носитель кислорода в человеческом плоде

Гемоглобин плода, или фетальный гемоглобин (также гемоглобин F, HbF или α2γ2) является основным белком-носителем кислорода в человеческом плоде. Гемоглобин F содержится в эритроцитах плода и участвует в транспортировке кислорода из кровотока матери к органам и тканям плода. Его выработка начинается примерно на 6-й неделе беременности, и уровень остается высоким после рождения, примерно до 2–4 месяцев возраста ребенка. Гемоглобин F имеет отличный от взрослого гемоглобина состав, что позволяет ему прочнее связываться с кислородом; это, в свою очередь, обеспечивает развивающемуся плоду возможность извлекать кислород из крови матери через плаценту, расположенную в матке. У новорожденных уровень гемоглобина F постепенно снижается и достигает взрослого уровня (менее 1% от общего количества гемоглобина) обычно в течение первого года жизни, по мере начала выработки взрослого гемоглобина. Заболевания, такие как бета-талассемия, которые влияют на компоненты взрослого гемоглобина, могут замедлить этот процесс и привести к повышению уровня гемоглобина F. При серповидноклеточной анемии увеличение выработки гемоглобина F используется в качестве метода лечения для облегчения некоторых симптомов.

Структура и генетика

Гемоглобин F, как и взрослый гемоглобин (гемоглобин А и гемоглобин А2), состоит из четырех субъединиц или цепей. Каждая субъединица содержит гемовую группу с атомом железа, который играет ключевую роль в связывании и высвобождении кислорода. Таким образом, гемоглобин F может находиться в двух состояниях: оксигемоглобин (связанный с кислородом) и дезоксигемоглобин (не связанный с кислородом). Поскольку гемоглобин F имеет 4 гемовые группы, он может связывать до четырех молекул кислорода. Он состоит из двух α (альфа) и двух γ (гамма) субъединиц, в то время как гемоглобин А (97% от общего гемоглобина у взрослых) состоит из двух α и двух β (бета) субъединиц. У человека субъединица α кодируется на 16-й хромосоме, а субъединица γ – на 11-й хромосоме. Существуют два очень похожих гена, кодирующих α-субъединицу: HBA1 и HBA2. Белок, который они производят, идентичен, но они различаются в регуляторных участках генов, определяющих время и количество производимого белка. Это приводит к тому, что HBA1 и HBA2 обеспечивают 40% и 60% соответственно от общего количества производимых α-субъединиц. Следовательно, мутации в гене HBA2, как ожидается, будут оказывать более сильное влияние, чем мутации в гене HBA1. Существуют также две похожие копии гена, кодирующего γ-субъединицу: HBG1 и HBG2, но производимый белок немного отличается всего в одной аминокислоте: HBG1 кодирует форму белка с аланином в позиции 136, а HBG2 кодирует глицин (см.). BCL11A и ZBTB7A являются основными репрессорными белками, подавляющими продукцию гемоглобина F, путем связывания с геном, кодирующим γ-субъединицу, в промоторной области. Это происходит естественным образом, когда новорожденный начинает переключаться с продукции гемоглобина F на продукцию гемоглобина A. Некоторые генетические заболевания могут возникать из-за мутаций в генах, кодирующих компоненты гемоглобина F. Мутации в генах HBA1 и HBA2 могут вызывать альфа-талассемию, а мутации в промоторных областях HBG1 и HBG2 могут приводить к продолжению продукции гемоглобина F после того, как должен был произойти переход на гемоглобин A, что называется наследственной персистенцией фетального гемоглобина. Определенные генетические аномалии могут приводить к сбою перехода на синтез взрослого гемоглобина, что приводит к состоянию, известному как наследственная стойкость фетального гемоглобина.

Факторы, влияющие на кислородную аффинность

Четыре гема, являющиеся кислородосвязывающими частями гемоглобина, схожи у гемоглобина F и других типов гемоглобина, включая гемоглобин A. Таким образом, ключевая особенность, позволяющая гемоглобину F более прочно связываться с кислородом, заключается в наличии γ-субъединиц (вместо β, например). Фактически, некоторые молекулы, присутствующие в нашем организме, могут связываться с гемоглобином и изменять его сродство к кислороду. Одной из таких молекул является 2,3-бисфосфоглицерат (2,3 BPG), который усиливает способность гемоглобина отдавать кислород. 2,3 BPG взаимодействует с гемоглобином A значительно сильнее, чем с гемоглобином F. Это объясняется тем, что взрослая β-субъединица имеет больше положительных зарядов, чем плодная γ-субъединица, которые притягивают отрицательные заряды 2,3 BPG. Вследствие предпочтения 2,3 BPG к гемоглобину A, гемоглобин F связывается с кислородом с более высоким сродством, в среднем.

Еще более высокая аффинность кислорода гемоглобин Бартс (четыре подединицы γ)

Гемоглобин Бартса – это аномальная форма гемоглобина, производимая при синдроме гемоглобина Бартса или альфа-талассемии майор, самой тяжелой форме альфа-талассемии. Альфа-талассемия – это генетическое заболевание крови и одно из наиболее распространенных заболеваний, связанных с гемоглобином, влияющее на выработку α-субъединиц гемоглобина. В зависимости от количества генов, кодирующих α-субъединицу, которые подверглись изменениям (от одного до четырех), у пациентов с этим заболеванием может наблюдаться снижение или полное отсутствие выработки α-субъединицы гемоглобина. Как следствие, количество гемоглобина уменьшается, что влияет на доставку кислорода к тканям. Синдром гемоглобина Бартса проявляется при делеции всех четырех генов, кодирующих α-субъединицу. Это часто приводит к летальному исходу для плода, несущего заболевание, поскольку при отсутствии α-субъединиц образуется форма гемоглобина, состоящая из четырех γ-субъединиц – гемоглобин Бартса. Эта форма гемоглобина не способна эффективно осуществлять газообмен из-за его очень высокого сродства к кислороду. Хотя гемоглобин Бартса очень эффективно связывает кислород, он не высвобождает его в органы и ткани. Заболевание смертельно для плода или новорожденного, если не проведена ранняя диагностика и лечение во время беременности, и ребенок нуждается в пожизненных переливаниях крови.

Количественное определение кислородного связывания

Для количественной оценки того, насколько прочно определенный тип гемоглобина связывается с кислородом (или его сродства к кислороду), часто используется параметр P50. В конкретной ситуации P50 можно понимать как парциальное давление кислорода, при котором гемоглобин насыщен на 50%. Например, у гемоглобина F P50 ниже, чем у гемоглобина A. Это означает, что если в крови содержится одинаковое количество гемоглобина F и гемоглобина A и к ним добавить кислород, половина гемоглобина F свяжется с кислородом раньше, чем половина гемоглобина A. Таким образом, более низкий P50 указывает на более прочное связывание или более высокое сродство к кислороду. Для справки, P50 фетального гемоглобина составляет примерно 19 мм рт. ст. (единица измерения давления), в то время как P50 гемоглобина взрослого человека составляет примерно 26,8 мм рт. ст. (см. Напряжение газов крови).

Обмен кислородом в матке

Во время беременности кровеносная система матери обеспечивает доставку кислорода и питательных веществ к плоду и удаляет кровь, обедненную питательными веществами и обогащенную углекислым газом. Материнское и плодное кровообращение разделены, а обмен молекулами происходит через плаценту, в области, называемой интервилозным пространством, расположенной между материнскими и плодными кровеносными сосудами. Заключительный фактор связан с влиянием pH на материнский и плодный гемоглобин. По мере насыщения крови матери углекислым газом, она становится более кислой, что способствует высвобождению кислорода гемоглобином матери. Одновременно, снижение концентрации углекислого газа в крови плода делает ее более щелочной и способствует захвату кислорода. Это явление известно как эффект Бора или эффект Хальдана, который также наблюдается при газообмене в легких. Все три этих фактора действуют одновременно и совместно, обеспечивая улучшение доступа плода к кислороду от матери.

F-клеток

Ф-клетки – это субпопуляция эритроцитов, содержащих гемоглобин F, наряду с другими типами гемоглобина. Хотя они распространены у плодов, у здоровых взрослых лишь около 3-7% эритроцитов содержат гемоглобин F. Низкий процент Ф-клеток у взрослых обусловлен двумя факторами: очень низким содержанием гемоглобина F и его тенденцией к выработке лишь в подмножестве клеток, а не равномерному распределению по всем эритроцитам. Фактически, существует положительная корреляция между уровнем гемоглобина F и количеством Ф-клеток: у пациентов с более высоким процентом гемоглобина F также наблюдается более высокая доля Ф-клеток. Несмотря на корреляцию между уровнем гемоглобина F и количеством Ф-клеток, обычно оба показателя определяются прямыми измерениями. Количество гемоглобина F рассчитывается с использованием клеточных лизатов – жидкостей, содержащих содержимое разрушенных клеток, а количество Ф-клеток – путем подсчета неповрежденных эритроцитов.

Во время беременности

В раннем периоде беременности наблюдается значительное повышение уровня гемоглобина F. Однако неясно, остаются ли эти уровни стабильными или снижаются по мере прогрессирования беременности, поскольку различные источники предоставляют противоречивые данные. Повышение гемоглобина F, в свою очередь, приводит к увеличению количества F-клеток у беременных женщин в 3-7 раз, что наблюдается между 23-й и 31-й неделями гестации. Тем не менее, относительно причины повышения уровня гемоглобина F у беременных женщин, убедительных доказательств пока не обнаружено. Хотя одно из ранних исследований предполагало, что материнские эритроциты начинают производство гемоглобина F во время беременности,

Наследственная стойкость гемоглобина плода (HPFH)

Это редкое доброкачественное генетическое заболевание, при котором продукция гемоглобина F сохраняется после двенадцати месяцев жизни и вплоть до взрослого возраста. В результате гемоглобин F присутствует в большем количестве в зрелых эритроцитах, чем обычно. Заболевание не проявляется симптомами и обычно выявляется при скрининге на другие заболевания крови. В этом состоянии гены, кодирующие γ-субъединицу (HBG1 и HBG2), не подавляются незадолго до рождения. Это происходит, когда в промоторной области генов HBG1 и HBG2 возникает мутация, препятствующая связыванию белков BCL11A и ZBTB7A. Эти белки обычно связываются и подавляют продукцию γ-субъединиц, и поскольку из-за мутации они не могут связываться, γ-субъединицы продолжают производиться. Поскольку другие заболевания, такие как серповидноклеточная анемия, также могут приводить к повышенному уровню гемоглобина F, иногда может возникать ошибочная диагностика.

Дельта-бета-таласемия

Дельта-бета-талассемия – редкое генетическое заболевание крови, при котором выработка как δ, так и β-субъединиц снижена или отсутствует. В таких случаях выработка γ-субъединицы увеличивается в качестве компенсации потери δ и β-субъединиц, что приводит к повышенному содержанию гемоглобина F в крови. Обычно у людей имеется два набора генов, отвечающих за выработку δ и β-субъединиц. Люди с одним работающим набором генов не испытывают никаких симптомов, а в крайне редких случаях, когда поражены оба набора генов, у пациентов наблюдаются лишь легкие симптомы.

Лечение серповидноклеточной болезни

Обнаружение того, что гемоглобин F облегчает симптомы серповидноклеточной болезни, произошло в 1948 году. Джанет Уотсон заметила, что эритроциты у младенцев с этим заболеванием серповиднеют медленнее и деформируются в меньшей степени, чем эритроциты их матерей, несущих серповидноклеточный признак. Позже было отмечено, что у пациентов с серповидноклеточным признаком, а также с наследственной персистенцией гемоглобина F (HPFH) симптомы не проявляются. Кроме того, у больных серповидноклеточной болезнью F-клетки живут дольше, чем клетки, не содержащие F, поскольку содержат гемоглобин F. После рождения прекращается выработка гемоглобина плода, и здоровые дети начинают производить нормальный гемоглобин (HbA). У детей с серповидноклеточной болезнью вместо этого начинает вырабатываться дефектная форма гемоглобина, называемая гемоглобином S, который образует цепочки, заставляющие эритроциты менять свою форму с круглой на серповидную. Эти дефектные эритроциты живут значительно меньше, чем нормальные (10–20 дней против 120 дней). Они также более склонны слипаться и закупоривать мелкие кровеносные сосуды, препятствуя кровоснабжению тканей и органов. Это приводит к так называемому вазоокклюзивному кризу, являющемуся характерной чертой заболевания. Если уровень гемоглобина плода остается относительно высоким после рождения, у пациентов с серповидноклеточной болезнью уменьшается количество болевых эпизодов и улучшается прогноз. Способность гемоглобина плода снижать тяжесть заболевания связана с его способностью нарушать образование цепей гемоглобина S внутри эритроцитов. Интересно, что, хотя более высокие уровни гемоглобина F были связаны с улучшением некоторых симптомов, включая частоту болевых эпизодов, язвы нижних конечностей и общую тяжесть заболевания, корреляции с другими симптомами выявлено не было. К ним относятся приапизм, инсульт и системное артериальное давление. Комбинированная терапия гидроксимочевиной и рекомбинантным эритропоэтином, а не только гидроксимочевиной, показала свою эффективность в дальнейшем повышении уровня гемоглобина F и стимуляции развития F-клеток, содержащих HbF.