Адам қан тобының жіктелуі: Даффи антигені және құрамы

Кіріспе

Адам қан тобының жіктелуі

Даффи антигені/хемокин рецепторы (DARC), сонымен қатар Fy гликопротеіні (FY) немесе CD234 (Дифференциация кластері 234) деп те аталады, адамда ACKR1 генімен кодталатын ақуыз. Даффи антигені қызыл қан клеткаларының бетінде орналасқан және ол табылған пациенттің атымен аталған. Бұл генмен кодталатын ақуыз – гликозильденген мембраналық ақуыз және бірнеше хемокиндерге арналған бейтарап рецептор. Бұл ақуыз сондай-ақ Plasmodium vivax, Plasmodium knowlesi және Plasmodium cynomolgi сияқты адам мен маймылдардың безгегін қоздыратын паразиттің рецепторы болып табылады. Бұл гендегі полиморфизмдер Даффи қан тобы жүйесінің негізін құрайды.

Тарих

1920 жылдары қара африкалықтардың безгекке белгілі бір дәрежеде қарсы тұрақтылығы бар екені байқалды, бірақ оның себебі белгісіз қалды. Даффи антигені гені серпалы жасушалы анемияға, талассемияға және глюкоза-6-фосфат дегидрогеназаға жауапты гендерден кейін, тұрақтылықпен байланысты төртінші ген болып табылады. 1950 жылы Даффи антигені көп рет қан құйылған, гемофилиямен ауыратын Ричард Даффи деген адамнан табылды, оның сарысуында анти-Fya антиденесінің алғашқы мысалы анықталды. 1951 жылы сарысуда екінші антигенге – Fyb – қарсы антидене табылды. Осы екі антиденені пайдаланып, үш кең таралған фенотип анықталды: Fy(a+b+), Fy(a+b-) және Fy(a-b+). Кейіннен тағы бірнеше түрлері ашылды, соның нәтижесінде қазіргі жалпы саны 6-ға жетті: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5 және Fy6. Олардың ішінде тек Fya, Fyb және Fy3 клиникалық тұрғыдан маңызды деп есептеледі. Fy5 антигеніне реакция да сирек кездеседі. Fy4 антигені бастапқыда Fy(a-b-) эритроциттерінде сипатталған, қазір ол жеке, байланыссыз антиген деп саналады және енді FY жүйесіне кірмейді.

Генетика және геномика

Даффи антигені/химокин рецепторының гені (gp Fy; CD234) 1-ші хромосоманың ұзын қолда орналасқан (1.q22-1.q23) және 1993 жылы клондалған. Бұл мутация Fy b аллелінде кездеседі және Fy bEs (эритроидтық белсенділігі жоқ) деп белгіленген. Екі изотип анықталды. Fy x аллелі әлсіз анти-Fy b реакциясымен сипатталады және екі жеке транзицияның нәтижесі болып көрінеді: цитозин265треонин (аргинин89цистеин) және гуанин298аденин (аланин100треонин). Осы гендегі үшінші мутация (трансверсия) Fy x фенотипімен байланысты G145T (аланин49серин) ретінде сипатталған. Көптеген қара нәсілді адамдарда Даффи теріс нәтижесі байқалады, олар 33-ші нуклеотидтегі бір Т-ден С-ға ауысқан үнсіз Fy b аллелін тасымалдайды, бұл GATA1 эритроидтық транскрипция факторының байланысу орнын бұзып, эритроидты жасушалардағы промоторлық белсенділіктің төмендеуіне әкеледі. Бұл ген мутацияның болуына қарамастан, эритроидты емес жасушаларда транскрипцияланады. Даффи теріс фенотипі ақ нәсілділерде сирек кездеседі (~3,5%) және 265-ші позициядағы цитозиннің тимидинге ауысуына байланысты тұрақсыз белок пайда болатын үшінші мутациядан туындайды (Arg89Cys). Африкалық қара нәсілділерде үнсіз аллель кем дегенде екі рет пайда болған, және осы аллельге таңдау жасауға дәлелдер бар. Мұндағы таңдау қысымы көптеген оқулықтарда айтылғаннан гөрі күрделірек болып көрінеді. Папуа-Жаңа Гвинеяда осы фенотиптің тәуелсіз эволюциясы да анықталған. Сүтқоректілердің жеті түріндегі осы генді салыстыру зерттеулері түрлер арасындағы маңызды айырмашылықтарды көрсетті. Зерттелген түрлерге Pan troglodytes (шимпанзе), Macaca mulatta (резус маймылы), Pongo pygmaeus (орангутан), Rattus norvegicus (қоңыр егеуқұйрық), Mus musculus (егеуқұйрық), Monodelphis domestica (опоссум), Bos taurus (сиыр) және Canis familiaris (ит) кірді. Адамдар мен шимпанзелерде үш экзон бар, ал қалған түрлерде тек екі экзон бар. Бұл қосымша экзон 5' ұшында орналасқан және кодтамайды. Зерттелген түрлер арасында интрон және экзон мөлшері айтарлықтай өзгереді. Шимпанзе мен адам арасында нуклеотидтік тізбекте 24 айырмашылық анықталды. Олардың 18-і кодтамайтын аймақтарда, ал қалған 6-сының 3-і синонимді, ал 3-і – синонимді емес мутациялар. Бұл мутациялардың маңызы белгісіз. Егеуқұйрықтың ортологы клондалған және аминқышқылы деңгейінде адам генімен 63% гомологияны көрсетеді. Егеуқұйрықтың гені 1-ші хромосомада Xmv41 және D1Mit166 генетикалық маркерлері арасында орналасқан. Егеуқұйрықтың генінде екі экзон бар (100 және 1064 нуклеотид ұзындығы), оларды 461 негіз жұптық интрон бөледі. Егеуқұйрықта DARC эмбриональды дамудың 9,5-12 күндері аралығында экспрессияланады. Сары бабуиндерде (Papio cynocephalus) осы гендегі мутациялар Hepatocystis туысына жататын түрлермен инфекциядан қорғаумен байланысты. Адамдардағы қазіргі DARC аллельдерінің ата-тегі FY*B аллелі болып көрінеді. Генге қатысты күшті тазалау таңдауы жүргізілген. Бұл таңдау қысымының себебі әлі анықталмаған.

The Duffy antigen/chemokine receptor gene (gp Fy; CD234) is located on the long arm of chromosome 1 (1. q22 1. q23) and was cloned in 1993. This mutation occurs in the Fy b allele and has been designated Fy bEs (erythroid silent). Two isotypes have been identified. The Fy x allele is characterized by a weak anti Fy b reaction and appears to be the result of two separate transitions: Cytosine265Threonine (Arginine89Cysteine) and Guanine298Adenosine (Alanine100Threonine). A third mutation (a transversion) in this gene has also been described G145T (Alanine49Serine) that has been associated with the Fy x phenotype. Most Duffy negative black people carry a silent Fy b allele with a single T to C substitution at nucleotide 33, impairing the promoter activity in erythroid cells by disrupting a binding site for the GATA1 erythroid transcription factor. The gene is still transcribed in non erythroid cells in the presence of this mutation. The Duffy negative phenotype occurs at low frequency among whites (~3.5%) and is due to a third mutation that results in an unstable protein (Arg89Cys: cytosine > thymidine at position 265). The silent allele has evolved at least twice in the black population of Africa and evidence for selection for this allele has been found. The selection pressure involved here appears to be more complex than many text books might suggest. An independent evolution of this phenotype occurred in Papua New Guinea has also been documented. A comparative study of this gene in seven mammalian species revealed significant differences between species. The species examined included Pan troglodytes (chimpanzee), Macaca mulatta (rhesus monkey), Pongo pygmaeus (orangutan), Rattus norvegicus (brown rat), Mus musculus (mouse), Monodelphis domestica (opossum), Bos taurus (cow) and Canis familiaris (dog). Three exons are present in humans and chimpanzees, whereas only two exons occur in the other species. This additional exon is located at the 5' end and is entirely non coding. Both intron and exon size vary considerably between the species examined. Between the chimpanzee and the human, 24 differences in the nucleotide sequence were noted. Of these 18 occurred in non coding regions. Of the remaining 6, 3 were synonymous and 3 non synonymous mutations. The significance of these mutations if any is not known. The mouse ortholog has been cloned and exhibits 63% homology to the human gene at the amino acid level. The mouse gene is located on chromosome 1 between the genetic markers Xmv41 and D1Mit166. The mouse gene has two exons (100 and 1064 nucleotides in length), separated by a 461 base pair intron. In the mouse DARC is expressed during embryonic development between days 9.5 and 12. In yellow baboons (Papio cynocephalus) mutations in this gene have been associated with protection from infection with species of the genus Hepatocystis. The ancestral form of extant DARC alleles in humans appears to be the FY*B allele. The gene appears to be under strong purifying selection. The cause of this selective pressure has not yet been identified.

Клиникалық маңызы

Тарихи тұрғыдан алғанда, бұл антигеннің Plasmodium протозояларына рецептор ретіндегі маңыздылығынан өзге қандай да бір рөлі толыққанды бағаланбаған. Жақындағы зерттеулер осы ақуыздың тағы бірнеше қызметін анықтады.

Малярия

Эритроциттерде Даффи антигені адам маляриясының P. vivax және P. knowlesi паразиттерінің инвазиясы үшін рецептор ретінде әрекет етеді. Бұл алғаш рет 1980 жылы көрсетілді. Эритроциттері рецепторды білдірмейтін Даффи-теріс адамдар мерозоиттердің инвазиясына төзімді деп саналады, бірақ Кенияда Даффи-теріс балаларда P. vivax инфекциясы тіркелген, бұл инфекцияға емес, ауруға қарсы тұрудағы рөлін көрсетеді. Ангола және Экваториалдық Гвинеяда да Даффи-теріс адамдарда безгек табылды. Мавританияда Даффи антигеніне теріс адамда P. vivax маляриясы туралы да хабарланды. Бразилия, Кения және Угандада да осындай инфекциялар тіркелді. Бразилияда P. vivax-қа қарсы қорғанысты зерттеу кезінде Даффи антигенінің жоқтығы бойынша Даффи антигеніне оң және теріс адамдардың арасында малярияға қарсы тұрақтылықта айырмашылық байқалған жоқ. Нэнси Маның түнгі маймылы (A. nancymaae) P. vivax инфекциясының жануарлар моделі ретінде қолданылады. Бұл түрдің эритроциттері Даффи антигеніне ие, және бұл антиген P. vivax үшін рецептор ретінде қолданылады. Бразилияның Амазонас штатындағы 497 науқаста дәрігер Серджио Альбукерке жүргізген бұл генді зерттеу FY*A/FY*B 33 және FY*B/FY*B 33 (мұнда 33 GATA қорабындағы 33-орындағы нөлдік мутацияны білдіреді) генотиптері FY*A/FY*B, FY*A/FY*A, FY*A/FY*B, FY*A/FY*X және FY*B/FY*X генотиптеріне қарағанда артықшылыққа ие болуы мүмкін екенін көрсетті. FY*A/FY*B және FY*A/FY*A генотиптері P. vivax инфекциясының жоғарылауымен байланысты екендігі және FY*B/FY*X және FY*A/FY*X генотиптері паразитизмнің төмен деңгейімен байланысты екендігі анықталды. Plasmodium vivax маляриясына сезімталдық арасындағы айырмашылық туралы хабарланған. Fya экспрессиялайтын эритроциттерде Fyb клеткаларына қарағанда P. vivax-тың 41-50%-ға аз байланысуы байқалды. Fy(a+b) фенотипі бар адамдарда клиникалық вивакс безгегі 30-80%-ға төмендеді, бірақ фалципарум безгегі болған жоқ. Тромбоцит факторы 4 (CXCL4) байланысы P. falciparum-ның тромбоциттер арқылы өлтірілуі үшін маңызды болып көрінеді. P. vivax-тегі Даффи антигенін байланыстыратын ақуыз үш субдоменнен тұрады және димер ретінде жұмыс істейді деп есептеледі. DARC-тің маңызды байланысу қалдықтары димерлік интерфейсте және екі субдоменнің бөлігін қамтитын салыстырмалы түрде тегіс бет бойына шоғырланған. Бразилияда жүргізілген зерттеуде FY*A/FY*O генотипінің безгекке қарсы қорғаныш әсері расталды. Ал FY*B/FY*O генотипі жоғары тәуекелмен байланысты.

On erythrocytes, the Duffy antigen acts as a receptor for invasion by the human malarial parasites P. vivax and P. knowlesi. This was first shown in 1980. Duffy negative individuals whose erythrocytes do not express the receptor are believed to be resistant to merozoite invasion although P. vivax infection has been reported in Duffy negative children in Kenya, suggesting a role in resistance to disease, not infection. Malaria has also been found in Angola and Equatorial Guinea in Duffy negative individuals. P. vivax malaria in a Duffy antigen negative individual in Mauritania has also been reported. Similar infections have been reported in Brazil and Kenya. and Uganda. A study in Brazil of the protection against P. vivax offered by the lack of the Duffy antigen found no differential resistance to malaria vivax between Duffy antigen positive and negative individuals. Nancy Ma's night monkey (A. nancymaae) is used as an animal model of P. vivax infection. This species' erythrocytes possess the Duffy antigen and this antigen is used as the receptor for P. vivax on the erythrocytes in this species. Examination of this gene in 497 patients in the Amazonas State, Brazil, made by the doctor Sérgio Albuquerque, suggests that the genotypes FY*A/FY*B 33 and FY*B/FY*B 33 (where 33 refers to the null mutation at position 33 in the GATA box) may have an advantage over the genotypes FY*A/FY*B and FY*A/FY*A, FY*A/FY*B, FY*A/FY*X and FY*B/FY*X. FY*A/FY*B and FY*A/FY*A genotypes showed to be associated with increased rates of P. vivax infection and FY*B/FY*X and FY*A/FY*X were shown to be associated with the low levels of parasitism. A difference between the susceptibility to Plasmodium vivax malaria has been reported. Erythrocytes expressing Fya had 41 50% lower binding of P. vivax compared with Fyb cells. Individuals with the Fy(a+b ) phenotype have a 30 80% reduced risk of clinical vivax but not falciparum malaria. The binding of platelet factor 4 (CXCL4) appears to be critical for the platelet induced killing of P. falciparum. The Duffy antigen binding protein in P. vivax'' is composed of three subdomains and is thought to function as a dimer. The critical DARC binding residues are concentrated at the dimer interface and along a relatively flat surface spanning portions of two subdomains. A study in Brazil confirmed the protective effect of FY*A/FY*O against malaria. In contrast the genotype FY*B/FY*O was associated with a greater risk.

Асптама

Асма африкалық текті адамдарда жиірек кездеседі және көбінесе ауыррақ өтеді. Жалпы IgE деңгейімен, астмамен және Даффи антигеніндегі мутациялармен байланыс байқалады.

Гемопоэз

Даффи антигені гематопоэзде маңызды рөл атқарады. Шындығында, сүйек кемігіндегі ядролы қызыл қан жасушаларында DARC экспрессиясы жоғары болады, бұл олардың гематопоэтикалық шекті жасушалармен тікелей байланысын жеңілдетеді. Эритроидтық DARC-тың болмауы гематопоэзді, соның ішінде шекті және прогенторлық жасушаларды өзгертеді, нәтижесінде фенотиптік ерекшеліктері бар нейтрофилдер пайда болады. Осының салдарынан, Даффи-теріс адамдардың жетілген нейтрофилдері инфекциялық патогендерге қарсы көбірек молекулалық "құралдарға" ие болады. Сондықтан, гематопоэздің және сүйек кемігі жасушаларының өндірісінің баламалы физиологиялық үлгілері эритроидтық тектің DARC экспрессиясына байланысты. Бірақ, осы генотипке байланысты қан айналымындағы нейтрофилдердің азаюы инфекция қаупін арттырмайды. Бұл құбылысты сипаттау үшін "қаусіз этникалық нейтропения" термині клиникалық тәжірибеде кеңінен қолданылады, бірақ бұл термин мәселелі, себебі Даффи-нөлдік генотипі африкалық және кейбір Таяу Шығыс шыққан адамдарда жиі кездеседі, ал термин еуропалық шыққан адамдардың қалыпты нейтрофиль көрсеткіштеріне ие екенін білдіреді. Эритроидтық тектің DARC-ы жоқ болғанда қалыптасатын ерекше нейтрофилдер (гематопоэздегі DARC-тың рөліне қараңыз) қан ағысынан оңай шығып кетеді, бұл Даффи-нөлдік адамдардың қанындағы нейтрофилдер санының төмендеуін түсіндіреді. Қан айналымындағы нейтрофилдердің төмендеуі, осы адамдарда нейтрофилдердің функциясы сақталғанын көрсететін жаңа деректерге қарамастан, олардың қалыпты көрсеткіштерден төмендеуіне және осы емдеуді жалғастыру қауіпсіз деп есептелуіне себеп болуы мүмкін.

Қатерлі ісік

Қатерлі жасушалардағы KAI1 метастазды тежегіш пен жақын орналасқан тамыр жасушаларындағы DARC цитокин рецепторы арасындағы өзара әрекеттесу ісік метастаздарын басады. Адам сүт безі қатерлі ісігінің сынамаларында DARC ақуызының төмен деңгейде өршуі естроген рецепторының жағдайымен, лимфа түйіндері және қашықтағы метастаздармен, сондай-ақ нашар аман қалумен байланысты.

Эндотоксинге жауап

Липополисахаридке (бактериялық эндотоксинге) жауап, қанды ұюды күшейтуге қатысты, Даффи антигені теріс африкалықтарда Даффи антигені оң нәсілділермен салыстырғанда азайған. Бұл айырмашылықтың себебі басқа да гендер болуы мүмкін.

АИТВ инфекциясы

ДАФФИ антигенінің экспрессиясы мен ВИЧ-қа осалдық арасында байланыс табылды. DARC рецепторының жоқтығы ВИЧ инфекциясына шалдығу қаупін арттырады. Дегенмен, инфекция орналысқаннан кейін, DARC рецепторының жоқтығы аурудың прогрессиясын баяулатуға көмектеседі. ВИЧ-1 DARC арқылы эритроциттерге жабыса алады. Бұл генотип тек қара африкалықтар мен олардың ұрпақтарында ғана кездеседі. Бұл байланыстың күші жалпы ақ қан клеткаларының санымен кері пропорционал. Бұл байланыстың себебі ДАФФИ антигенінің цитокинмен байланысудағы рөлімен байланысты болуы мүмкін, бірақ бұл әлі расталмаған. Оңтүстік Африканың 142 қара нәсілді, жоғары тәуекелді жыныстық қызметпен айналысатын әйелдері арасында 2 жыл бойы жүргізілген зерттеуде сероконверсия деңгейі 19,0% құрады. Сероконверсия қаупі DARC-қа байланысты төмен нейтрофилдер санымен байланысты болды.

Қабыну

Моноциттік хемоаттрактант протеин 1 деңгейімен байланыстылығы туралы хабарланған. Сардиниялық популяцияда DARC генінің бірнеше варианттарының (кодтаушы және кодтамайтын) ассоциациясы моноциттік хемоаттрактант ақуызының (MCP-1) сарысудағы жоғары деңгейімен байланысты. Бұл популяциядағы жаңа вариант, белоктың 89-позициясындағы цистеиннің аргининге аминоқышқылымен алмасуынан тұрады, ол химиокиндерді байланыстыру қабілетін азайтады. DARC сонымен қатар ревматоидты артритке (РА) байланысты, мүмкін, CXCL5 сияқты химиокиндерді синовиумдағы эндотелий жасушаларының бетінде көрсету арқылы, ауру кезінде нейтрофилдердің тартуын күшейтеді.

Өкпе трансплантациясы

Даффи антигені өкпе трансплантациясын қабылдамаумен байланысты.

Көп миелома

Сау бақылау тобымен салыстырғанда, миеломамен ауырған науқастарда Даффи антигенінің кездесу жиілігі жоғарылағандығы хабарланды.

Өкпе ауруы

Даффи антигені қалыпты өкпе тамырларында кездеседі. Іріңді пневмония кезінде өкпе паренхимасының тамырлық төсектерінде және альвеолалық қабырғаларында оның экспрессиясы артады.

Жүктілік

Даффи антигені жаңа туған балалардың гемолитикалық ауруымен байланысты.

Простаттың қатерлі ісігі

Эксперименттік жұмыстар DARC экспрессиясы простата ісігінің өсуін тежейтінін көрсетті. Африкалық текті қара нәсілді еркектерде простата қатерлі ісігінің қаупі еуропалық немесе азиялық текті еркектерге қарағанда жоғары (60%-ға көп және ақ нәсілділерге қарағанда өлім-жітім көрсеткіші екі есе жоғары). Дегенмен, DARC-тың осы қаупінің жоғарылауына қосқан үлесі африкалық текті жамайкалық еркектерде тексерілді. Қауіптің жоғарылауына DARC генінің ешқандай қатысы жоқ екені анықталды. Осы қауіптің себебі әлі белгісіз.

Бүйректі трансплантациялау

Антиденелер және Даффи антигеніне жасушалық иммундық жауап бүйрек трансплантациясын қабылдамаумен байланысты.

Қалқаншалық анемия

Дюфи антигені теріс адамдарда серпалы жасушалы анемия жағдайында органдарға зақымдану дәрежесі Дюфи антигені бар адамдарға қарағанда ауыррақ болады. Дюфи-позитивті пациенттерде ақ қан клеткаларының саны, полинуклеарлы нейтрофильдер, сондай-ақ IL 8 және RANTES плазма деңгейі Дюфи-негативті пациенттерге қарағанда жоғарылайды.

Оңтүстік-шығыс Азиядағы овулоцитоз

Оңтүстік-Шығыс Азиядағы овалоцитоз эритроциттерінде Фай экспрессиясы шамамен 10%-ға артқан.

Қан құюға арналған дәрілік заттар

Егер донордың қаны Дюфи-позитивті болса, Дюфи-негативті қан алушыда трансфузиялық реакция туындауы мүмкін. Бұл антиденелер дене температурасында реакцияға түседі, сондықтан клиникалық тұрғыдан маңызды, бірақ әдетте комплементке байланыспайды. Антиденелер жұқтыру (жүктілік немесе қан құю тарихы) нәтижесінде және одан кейінгі аллоиммунизация процесі арқылы пайда болады. Олар дозалық белгілерді көрсетеді (гомозиготалық жасушаларға гетерозиготалық жасушаларға қарағанда күштірек реакция жасайды).

Қан құю реакциялары

Көбінесе жеңіл, бірақ ауыр, тіпті өлімге әкелуі мүмкін. Бұл жағдайлар әдетте дереу пайда болса да, кейде (24 сағатқа дейін) кешігумен де туындауы мүмкін. Мұндай реакциялар көбінесе анти-Fya немесе анти-Fyb антиденелерінен болады. Anti-Fy3 антиденесі жедел немесе кешіктірілген гемолитикалық трансфузия реакциясын тудыруы мүмкін, бірақ бұл сирек кездеседі. Anti-Fy5 антиденесі де кешіктірілген гемолитикалық трансфузия реакциясын тудыруы мүмкін.

Ұрықтың және жаңа туған нәрестелердің гемолитикалық ауруы

Ұрықтың және жаңа туған нәрестенің гемолитикалық ауруы көбінесе жеңіл болады, бірақ сирек жағдайларда ауыр болуы мүмкін. Көбінесе анти-Fya антиденелерінен, сирек Fyb немесе Fy3 антиденелерінен туындайды.