Жүйке-бұлшық ет кешенінің құрамы мен қасиеттері

Кіріспе

Ақуыз кешені

Тропонин немесе тропонин кешені – үш реттеуші ақуыздың (тропонин С, тропонин I және тропонин Т) кешені, қаңқа бұлшық еттері мен жүрек бұлшық еттеріндегі бұлшық еттердің жиырылуына қатысты, бірақ тегіс бұлшық еттерінде емес. Жүрекке тән I және T тропониндерін өлшеу миокард инфарктісі мен жедел коронарлық синдромды басқаруда диагностикалық және болжамдық көрсеткіштер ретінде кеңінен қолданылады. Қандағы тропонин деңгейі инсульт немесе жүрек бұлшық етінің басқа да зақымдануын диагностикалау үшін маркер ретінде қолданылуы мүмкін, бірақ бұл өлшеудің сезімталдығы төмен.

Функция

Тропонин тропомиозин ақуызына байланысып, бұлшықет тініндегі актин талшықтары арасындағы ойыста орналасады. Тынышқан бұлшықетте тропомиозин миозиннің байланысу орнын жауып, жиырылуға кедергі келтіреді. Бұлшықет жасушасы әрекеттік потенциал арқылы жиырылуға стимул берілгенде, саркоплазмалық мембранадағы кальций каналдары ашылып, кальций саркоплазмаға шығарылады. Осы кальцийдің бір бөлігі тропонинге байланысып, оның пішінін өзгертеді, соның нәтижесінде актин талшықтарындағы миозинге арналған байланысу орындары (белсенді орындар) ашылады. Миозиннің актинге байланысуы көпіршелердің түзілуіне алып келеді және бұлшықет жиырыла бастайды. Тропонин қаңқа бұлшықеттерінде де, жүрек бұлшықеттерінде де табылады, бірақ тропониннің нақты түрлері бұлшықет түрлеріне қарай өзгеше болады. Басты айырмашылық – қаңқа бұлшықеттеріндегі тропониннің TnC суббірлігінде төрт кальций ионына байланысу орны бар, ал жүрек бұлшықеттерінде – тек үш. Тропонинмен байланысатын кальцийдің нақты мөлшері әлі толық анықталған жоқ.

Кіші бірліктер

TnT – тропомиозинмен байланысатын суббөлімше, ол тропонин кешенінің жіңішке талшықтармен өзара әрекеттесуін реттейді; TnI – актомиозиннің АТФ-аза активтілігін тежейді; TnC – Ca2+ байланысатын суббөлімше, бұлшық еттің жиырылуында Ca2+ тәуелділігінің негізгі рөлін атқарады. Жүрек бұлшықетіндегі TnT және TnI скелет бұлшықетіндегіден өзгеше формада болады. Адамның скелеттік бұлшық еттерінде TnI-нің екі изоформасы және TnT-нің екі изоформасы экспрессияланады (skTnI және skTnT). Жүрек бұлшықеті үшін (cTnI) тек бір тіндік ерекшеліктері бар TnI изоформасы сипатталған, ал әдебиетте TnT-нің (cTnT) бірнеше жүрекке тән изоформаларының бар екендігі көрсетілген. Адамның TnC үшін жүрекке тән изоформалары белгісіз. Адамның жүрек бұлшық етіндегі TnC баяу скелеттік бұлшық еттеріне тән изоформамен ұсынылады. TnC-нің тағы бір түрі, жылдам скелеттік TnC изоформасы, жылдам скелеттік бұлшықеттерге көбірек тән. cTnI тек миокардта ғана экспрессияланады. Сау немесе зақымдалған скелеттік бұлшық еттерінде немесе басқа тіндерде cTnI экспрессиясының мысалдары белгісіз. cTnT жүрекке тән емес сияқты. Скелеттік бұлшық еттерінің созылмалы зақымдануы бар пациенттердің сүйек тінінде cTnT экспрессиясы сипатталған. Жүрек тропонин кешені ішінде молекулалар арасындағы ең күшті өзара әрекеттесу, әсіресе Ca2+ қатысқанда (KA = 1.510−8 M−1), cTnI – TnC екілік кешені үшін анықталды. TnC, cTnI-мен кешен құра отырып, cTnI молекуласының конформациясын өзгертеді және оның бетінің бір бөлігін қорғайды. Соңғы деректерге сәйкес, cTnI пациенттің қан ағынына TnC-мен екілік немесе cTnT және TnC-мен үштік кешен түрінде бөлінеді. cTnI TnC кешенінің қалыптасуы cTnI молекуласының тұрақтылығын арттыруда маңызды оң рөл атқарады. Өте тұрақсыз болып табылатын бос түріндегі cTnI, TnC-мен кешенде немесе үштік cTnI cTnT TnC кешенінде айтарлықтай жақсы тұрақтылық көрсетеді. cTnI-нің табиғи кешендегі тұрақтылығы, тазартылған белоктың тұрақтылығынан немесе тазартылған белоктардан құралған жасанды тропонин кешендеріндегі cTnI тұрақтылығынан әлдеқайда жоғары екені көрсетілді.

TnT is a tropomyosin binding subunit which regulates the interaction of troponin complex with thin filaments; TnI inhibits ATP ase activity of acto myosin; TnC is a Ca2+ binding subunit, playing the main role in Ca2+ dependent regulation of muscle contraction. TnT and TnI in cardiac muscle are presented by forms different from those in skeletal muscles. Two isoforms of TnI and two isoforms of TnT are expressed in human skeletal muscle tissue (skTnI and skTnT). Only one tissue specific isoform of TnI is described for cardiac muscle tissue (cTnI), whereas the existence of several cardiac specific isoforms of TnT (cTnT) are described in the literature. No cardiac specific isoforms are known for human TnC. TnC in human cardiac muscle tissue is presented by an isoform typical for slow skeletal muscle. Another form of TnC, the fast skeletal TnC isoform, is more typical for fast skeletal muscles. cTnI is expressed only in myocardium. No examples of cTnI expression in healthy or injured skeletal muscle or in other tissue types are known. cTnT is probably less cardiac specific. The expression of cTnT in skeletal tissue of patients with chronic skeletal muscle injuries has been described. Inside the cardiac troponin complex the strongest interaction between molecules has been demonstrated for cTnI – TnC binary complex especially in the presence of Ca2+ ( KA = 1.510−8 M−1). TnC, forming a complex with cTnI, changes the conformation of cTnI molecule and shields part of its surface. According to the latest data cTnI is released in the blood stream of the patient in the form of binary complex with TnC or ternary complex with cTnT and TnC. cTnI TnC complex formation plays an important positive role in improving the stability of cTnI molecule. cTnI, which is extremely unstable in its free form, demonstrates significantly better stability in complex with TnC or in ternary cTnI cTnT TnC complex. It has been demonstrated that stability of cTnI in native complex is significantly better than stability of the purified form of the protein or the stability of cTnI in artificial troponin complexes combined from purified proteins.

Жүрек аурулары

Тропониннің (кардиологиялық I және Т) субтиптері жүрек бұлшық етінің (миокардтың) зақымдануының сезімтал және ерекше көрсеткіштері болып табылады. Олар қанда тұрақсыз стенокардия мен миокард инфаркты (жүрек шабуылы) арасындағы айырмашылықты анықтау үшін, көкірек ауыруы немесе жедел коронарлық синдромы бар адамдарда өлшенеді. Жақында миокард инфаркты болған адамның жүрек бұлшық етінің зақымдалған аймақтары және қандағы жүрек тропонинінің деңгейі жоғары болады. Бұл сондай-ақ коронарлық спазмдарда, жүрек қан тамырларының күшті тарылуымен жүретін миокард инфарктісінің бір түрінде де кездесуі мүмкін. Миокард инфарктынан кейін тропонин деңгейі 2 аптаға дейін жоғары қалуы мүмкін. Жүрек тропониндері тек миокард инфарктысы ғана емес, жүрек бұлшық етінің кез келген зақымдануының белгісі болып табылады, ал миокард инфарктысы – жүрек ауруының ең ауыр түрі. Дегенмен, Дүниежүзілік денсаулық ұйымы (ДДҰ) миокард инфарктісін көрсететін тропониннің жоғарылауының диагностикалық критерийін қазіргі таңда 2 мкг немесе одан жоғары деңгейде белгілеген. Креатинкиназа сияқты басқа жүрек биомаркерлерінің де критикалық деңгейлері маңызды. Тропонин деңгейін көтеруге тікелей немесе жанама түрде жүрек бұлшық етіне зақым келтіретін және өлімге әкелетін басқа да жағдайлар, мысалы бүйрек жеткіліксіздігі де себеп болуы мүмкін. Ауыр тахикардия (мысалы, supraventricular tachycardia) қалыпты коронарлық артериялары бар адамда да тропониннің жоғарылауына алып келуі мүмкін, бұл жүрек бұлшық етіне оттегінің жеткіліксіз түсуіне және қажеттіліктің артуына байланысты деп есептеледі. Коронарлық артерияға стент орнату процедурасынан кейін де бірден қан сарысуындағы тропонин деңгейінің жоғарылауы мүмкін. Бұл клиникалық жағдайда қиындық тудыруы мүмкін, себебі тропониннің мәндерін және нұсқаулық хаттамаларын мұқият талдау қажет болады. Нәтижесінде, клиникалық дәрігерге осы науқастар тобында тропониннің жоғарылауын диагностикалық мақсатта пайдалану қиынға түседі. Стентирлеу және осымен байланысты ПКИ процедураларынан кейін, стент "орнығып" тұрақтанғаннан кейін және жүрек бұлшық етінің оқшауланған қабынуын тудырмағаннан кейін тропонин деңгейі қалыпты деңгейге оралады. Аорта клапанының ауыр емес, симптомсыз стенозы және анықталған коронарлық артерия ауруы жоқ науқастарда тропониннің жоғарылауы (14 пг/мл-ден жоғары) 5 жыл ішінде ишемиялық жүрек оқиғаларының (миокард инфарктысы, тері арқылы коронарлық интервенция немесе коронарлық артерияны айналып өту операциясы) жиілігімен байланысты екені анықталды. Тропонин деңгейі жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда да жоғарылайды, онда олар өлім-жітім және қарыншалық аритмияларды болжайды. Олар миокардит және жүрек бұлшық етінің зақымдануымен жүретін перикардит сияқты қабыну жағдайларында да жоғарылайды (мұндай жағдайда миоперикардит деп аталады). Тропониндер кардиомиопатияның әртүрлі түрлерін де көрсетеді, мысалы, кеңейген кардиомиопатия, гипертрофиялық кардиомиопатия немесе (сол) қарынша гипертрофиясы, перипартамдық кардиомиопатия, Такоцубо кардиомиопатиясы немесе жүрек амилоидозы сияқты инфильтрациялық бұзылыстар. Жүрек зақымдануы, тропонин деңгейінің жоғарылауымен жүрек контузиясы, дефибрилляция және ішкі немесе сыртқы кардиоверсия кезінде де кездеседі. Тропониндер жүрек хирургиясы мен жүрек трансплантациясы, көкірек қабырғасының ақауларын жабу, тері арқылы коронарлық интервенция немесе радиожиілікпен абляция сияқты көптеген процедураларда жиі жоғарылайды.

Subtypes of troponin (cardiac I and T) are sensitive and specific indicators of heart muscle damage (myocardium). They are measured in the blood to differentiate between unstable angina and myocardial infarction (heart attack) in people with chest pain or acute coronary syndrome. A person who recently had a myocardial infarction has areas of damaged heart muscle and elevated cardiac troponin levels in the blood. This can also occur in people with coronary vasospasm, a type of myocardial infarction involving severe constriction of the cardiac blood vessels. After a myocardial infarction troponins may remain high for up to 2 weeks. Cardiac troponins are a marker of all heart muscle damage, not just myocardial infarction, which is the most severe form of heart disorder. However, diagnostic criteria for raised troponin indicating myocardial infarction is currently set by the WHO at a threshold of 2 μg or higher. Critical levels of other cardiac biomarkers are also relevant, such as creatine kinase. Other conditions that directly or indirectly lead to heart muscle damage and death can also increase troponin levels, such as kidney failure. Severe tachycardia (for example due to supraventricular tachycardia) in an individual with normal coronary arteries can also lead to increased troponins for example, it is presumed due to increased oxygen demand and inadequate supply to the heart muscle. Coronary artery stent placement can also cause immediate post procedure elevated serum troponin levels. This can be problematic in a clinical setting as troponin values and guidance protocols become subject to more thoughtful interpretation. Essentially, making it difficult for a clinician to use troponin elevation diagnostically in this patient group. After stenting and related PCI procedures, troponin levels do return to standard levels once the stent has 'settled' and is no longer causing localized cardiac muscle inflammation. In patients with non severe asymptomatic aortic valve stenosis and no overt coronary artery disease, the increased troponin T (above 14 pg/mL) was found associated with an increased 5 year event rate of ischemic cardiac events (myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, or coronary artery bypass surgery). Troponins are also increased in patients with heart failure, where they also predict mortality and ventricular rhythm abnormalities. They can rise in inflammatory conditions such as myocarditis and pericarditis with heart muscle involvement (which is then termed myopericarditis). Troponins can also indicate several forms of cardiomyopathy, such as dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy or (left) ventricular hypertrophy, peripartum cardiomyopathy, Takotsubo cardiomyopathy, or infiltrative disorders such as cardiac amyloidosis. Heart injury with increased troponins also occurs in cardiac contusion, defibrillation and internal or external cardioversion. Troponins are commonly increased in several procedures such as cardiac surgery and heart transplantation, closure of atrial septal defects, percutaneous coronary intervention, or radiofrequency ablation.

Жүрекке қатысты емес жағдайлар

Жүрек және жүрек емес жағдайлар арасындағы шешім біршама жасанды; төменде тізілген жағдайлар біріншілік жүрек аурулары емес, бірақ олар жүрек бұлшық етіне жанама әсер етеді. Тропониндер сепсис сияқты ауыр сырқаттарға шалдыққан науқастардың шамамен 40%-ында жоғарылайды. Бұл науқастарда өлім-жітім қаупі және жансақтау бөлімінде жату ұзақтығы артады. Ауыр асқазан-ішек қан кетуінде миокардтың оттегіге қажеттілігі мен жабдылуы арасында теңсіздік тууы мүмкін. Химиотерапиялық препараттар жүрекке уытты әсер ете алады (мысалы, антрациклин, циклофосфамид, 5-фторурацил және цисплатин). Көптеген уларлар мен уыттар жүрек бұлшық етінің зақымдануына әкелуі мүмкін (сарышаян уы, жылан уы, медуза мен шоқыр уы). Көміртек газымен немесе цианидпен улану да гипоксиялық кардиотоксикалық әсерінен тропониннің бөлінуімен бірге жүруі мүмкін. Ауыр көміртек газы улануының шамамен үштен бірінде жүрек зақымдануы орын алады және бұл науқастарда тропонинге скрининг жасау қажет. Біріншілік өкпе гипертензиясы, өкпе эмболиясы және созылмалы обструктивті өкпе ауруының (СОӨА) асқынуларында оң қарыншаның күшінсіздігі қабырға кернеуін арттырып, ишемияға әкелуі мүмкін. Әрине, СОӨА асқынулары бар науқастарда миокард инфарктісі немесе өкпе эмболиясы болуы мүмкін, сондықтан тропонин деңгейінің жоғарылауын СОӨА-ға байланыстыру үшін сақтық тану керек. Бүйрек ауруының соңғы сатысындағы адамдарда тропонин T деңгейінің созылмалы түрде жоғарылауы мүмкін, бұл нашар болжаммен байланысты. Тропонин I жалған жоғарылауға аз бейім. Тропонин T деңгейінің жоғарылауы полимиозит немесе дерматомиозит сияқты қабынушылық бұлшықет аурулары бар науқастарда да байқалған. Тропониндер рабдомиолизде де жоғарылайды. Жүктіліктегі гипертензиялық бұзылыстар, мысалы, преэклампсия кезінде тропонин деңгейінің жоғарылауы миофибриллярлық зақымданудың белгілі бір дәрежесін көрсетеді. Кардиотропонин T және I дәрілік заттар мен уыттардың тудырған кардиомиоциттерінің уытты әсерін бақылау үшін қолданылуы мүмкін. 2020 жылы COVID-19 ауыр түріне шалдыққан науқастардағы тропонин I деңгейі, жеңіл түріне шалдыққандарға қарағанда жоғары екені анықталды.

The distinction between cardiac and non cardiac conditions is somewhat artificial; the conditions listed below are not primary heart diseases, but they exert indirect effects on the heart muscle. Troponins are increased in around 40% of patients with critical illnesses such as sepsis. There is an increased risk of mortality and length of stay in the intensive care unit in these patients. In severe gastrointestinal bleeding, there can also be a mismatch between oxygen demand and supply of the myocardium. Chemotherapy agents can exert toxic effects on the heart (examples include anthracycline, cyclophosphamide, 5 fluorouracil, and cisplatin). Several toxins and venoms can also lead to heart muscle injury (scorpion venom, snake venom, and venom from jellyfish and centipedes). Carbon monoxide poisoning or cyanide poisoning can also be accompanied by the release of troponins due to hypoxic cardiotoxic effects. Cardiac injury occurs in about one third of severe CO poisoning cases, and troponin screening is appropriate in these patients. In both primary pulmonary hypertension, pulmonary embolism, and acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), right ventricular strain results in increased wall tension and may cause ischemia. Of course, patients with COPD exacerbations might also have concurrent myocardial infarction or pulmonary embolism, so care has to be taken to attribute increased troponin levels to COPD. People with end stage kidney disease can have chronically elevated troponin T levels, which are linked to a poorer prognosis. Troponin I is less likely to be falsely elevated. High troponin T levels have also been reported in patients with inflammatory muscle diseases such as polymyositis or dermatomyositis. Troponins are also increased in rhabdomyolysis. In hypertensive disorders of pregnancy such as preeclampsia, elevated troponin levels indicate some degree of myofibrillary damage. Cardiac troponin T and I can be used to monitor drug and toxin induced cardiomyocyte toxicity. In 2020, it was found that patients with severe COVID 19 had higher troponin I levels compared to those with milder disease.

Прогноздық пайдалану

Тропониннің жоғары деңгейі диагностика үшін қолданылатын көптеген жағдайларда маңызды болжамдық көрсеткіш болып табылады. Халық арасында жүргізілген когорттық зерттеуде жүрекке сырттан көрінбейтін зақымның маңыздылығын көрсеткендей, I тропонині бастапқыда жүрек-қан тамырлары ауруы жоқ ерлерде өлім-тіршілік және алғашқы жүрек ишемиялық ауруының пайда болуын болжауға қабілетті екені анықталды. Инсультке шалдыққан адамдарда қандағы тропониннің жоғары деңгейі бұл жағдайды анықтау үшін пайдалы маркер емес. Ал кейінірек cTnT бастапқыда жүрек жасушаларының өлімін анықтау үшін маркер ретінде қолданылған. Қазіргі таңда екі ақуыз да жедел миокард инфарктісін (АМИ), тұрақсыз стенокардияны, операциядан кейінгі миокард травмасын және жүрек бұлшық еті зақымдалған басқа да ауруларды диагностикалау үшін кеңінен қолданылады. Екі маркер де науқастың қанында кеудедегі аурудың басталуынан кейін 3-6 сағаттан соң анықталады, ал ең жоғары деңгейі 16-30 сағат ішінде жетеді. Қан үлгілеріндегі cTnI және cTnT-нің жоғары концентрациясы симптомдардың пайда болуынан кейін 5-8 күнге дейін де анықталуы мүмкін, бұл екі ақуызды АМИ-нің кешіктірілген диагностикасында да пайдалы етеді.

Анықтау

Кардиотропониннің Т және І түрлері иммуноталдау әдістерімен өлшенеді. Патент ережелеріне байланысты cTnT-ны бір ғана өндіруші (Roche Diagnostics) таратады. Көптеген диагностикалық компаниялар cTnI иммуноталдау әдістерін түрлі иммуноталдау платформаларында қолжетімді етеді. Жүрек жасушаларының некрозынан кейін тропонин деңгейінің көтерілуі 2-3 сағат ішінде басталады, шамамен 24 сағатта ең жоғары деңгейге жетеді және 1-2 аптаға дейін сақталады.