Трастазумаб: Емдеу тиімділігі мен зерттеулер нәтижелері

Кіріспе

Дәрі-дәрмек

Трастузумаб, басқа атауларының ішінде Herceptin брендімен сатылады, сүт безінің және асқазанның қатерлі ісігін емдеу үшін қолданылатын моноклональды антидене. Жиі кездесетін қосымша әсерлеріне қызба, инфекция, жөтел, бас ауруы, ұйқының бұзылуы және бөртпе жатады. Трастузумаб HER2 рецепторына байланысып, жасушалардың көбеюін баяулату арқылы әрекет етеді. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген.

Медициналық қолданыстар

Метастаздық сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін трастузумабты қамтитын комбинациялық терапияның (химиотерапиямен, гормон блокаторларымен немесе лапатинибпен) қауіпсіздігі мен тиімділігі. Жалпы өмір сүру ұзақтығы және прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығы үшін жалпы қауіп коэффициенттері (ҚК) тиісінше 0,82 және 0,61 құрады. Трастузумабтың өмір сүруге нақты әсерін анықтау қиын болды, себебі жеті сынақтан үшiнде бақылау тобының жартысынан астамы қатерлі ісігі прогрессиялағаннан кейін трастузумабқа көшуге рұқсат алды. Осылайша, бұл талдау трастузумабпен емдеудің осы топтағы нақты өмір сүруге тигізер пайдасын төмен бағалауы мүмкін. HER2-оң сүт безі қатерлі ісігінің ерте сатысында трастузумабты қамтитын емдеу схемалары жалпы өмір сүруді (Қауіп коэффициенті (ҚК) = 0,66) және аурусыз өмір сүруді (ҚК = 0,60) жақсартты. Трастузумабты алғашқы зерттеулер HER2-оң, соңғы сатыдағы (метастаздық) сүт безі қатерлі ісігінің жалпы өмір сүру ұзақтығын 20,3 айдан 25,1 айға дейін ұзартқанын көрсетті. Трастузумаб "HER2-оң метастаздық сүт безі қатерлі ісігін емдеуде маңызды рөл атқарды". Трастузумабты химиотерапиямен біріктіру трастузумабты жеке қолданумен салыстырғанда өмір сүру ұзақтығы мен жауап беру деңгейін арттырады. Ісіктің "erbB2 статусын" анықтау мүмкін, ол трастузумабпен емдеудің тиімділігін болжау үшін қолданылуы мүмкін. Егер ісік erbB2 онкогенін жоғары деңгейде экспрессиялайтындығы анықталса және пациентте маңызды алдын ала жүрек аурулары болмаса, пациент трастузумабпен емделуге құқылы. Трастузумабтың HER2-ге жоғары туыстығы бар және оның төмен токсикалық әсеріне байланысты жоғары дозаларда қолданылуы мүмкін болса да, HER2+ пациенттердің 70% емге жауап бермейді. Шындығында, емге қарсылық барлық пациенттерде тез дамиды. Қарсылық механизмі p27 (Kip1) деңгейін төмендетудің сәтсіздігін, сондай-ақ сүт безі қатерлі ісігінде p27-нің ядроға транслокациясын басуды қамтиды, бұл cdk2-ге жасушалардың көбеюін тудыруға мүмкіндік береді.

The safety and efficacy of trastuzumab containing combination therapies (with chemotherapy, hormone blockers, or lapatinib) for the treatment of metastatic breast cancer. The overall hazard ratios (HR) for overall survival and progression free survival were 0.82 and 0.61, respectively. It was difficult to accurately ascertain the true impact of trastuzumab on survival, as in three of the seven trials, over half of the patients in the control arm were allowed to cross over and receive trastuzumab after their cancer began to progress. Thus, this analysis likely underestimates the true survival benefit associated with trastuzumab treatment in this population. In early stage HER2 positive breast cancer, trastuzumab containing regimens improved overall survival (Hazard ratio (HR) = 0.66) and disease free survival (HR = 0.60). The original studies of trastuzumab showed that it improved overall survival in late stage (metastatic) HER2 positive breast cancer from 20.3 to 25.1 months. Trastuzumab has had a "major impact in the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer." The combination of trastuzumab with chemotherapy has been shown to increase both survival and response rate, in comparison to trastuzumab alone. It is possible to determine the "erbB2 status" of a tumor, which can be used to predict efficacy of treatment with trastuzumab. If it is determined that a tumor is overexpressing the erbB2 oncogene and the patient has no significant pre existing heart disease, then a patient is eligible for treatment with trastuzumab. It is surprising that although trastuzumab has great affinity for HER2 and high doses can be administered (because of its low toxicity), 70% of HER2+ patients do not respond to treatment. In fact resistance to the treatment develops rapidly, in virtually all patients. A mechanism of resistance involves failure to downregulate p27 (Kip1) as well as suppressing p27 translocation to the nucleus in breast cancer, enabling cdk2 to induce cell proliferation.

Емдеу ұзақтығы

Ерте кезеңдегі сүт безі қатерлі ісігінен кейін трастузумабпен қосымша емдеудің ең тиімді ұзақтығы белгісіз. Клиникалық сынақтардың нәтижелеріне сүйене отырып, бір жылдық емдеудің еш емдемеуге қарағанда артық екендігі дәлелденгендіктен, бір жылдық емдеу көбінесе қабылданады. Дегенмен, шағын финляндиялық сынақ 9 апталық емдеудің де емдемеуге қарағанда ұқсас жақсарту көрсеткенін көрсетті. Клиникалық сынақтарда тікелей салыстыру болмағандықтан, емдеудің қысқа мерзімі бір жылдық емдеумен салыстырғанда да тиімді (азырақ жанама әсерлерімен) бола ма, әлі белгісіз. Емдеу ұзақтығы туралы пікірталас көптеген мемлекеттік денсаулық саясатын қалыптастырушылар үшін маңызды мәселеге айналды, себебі трастузумабты бір жыл бойы қолдану өте қымбат. Осының салдарынан, салық төлеушілердің қаражатымен қаржыландырылатын мемлекеттік денсаулық сақтау жүйесіне ие кейбір елдер, мысалы, Жаңа Зеландия, шектеулі қосымша емдеуді қаржыландыруды жөн көрді. Бірақ, кейіннен Жаңа Зеландия саясатын қайта қарастырып, қазір 12 айға дейін трастузумабпен емдеуді қаржыландырады.

Жағымсыз әсерлер

Трастузумабтың кейбір жиі кездесетін жанама әсерлері – тұмауға ұқсас белгілер (мысалы, қызба, дікіс және жеңіл ауыру), жүрек айну және диарея. Трастузумабтың қауіпті асқынуларының бірі – жүрекке тигізетін әсері, бірақ бұл сирек кездеседі. Трастузумаб жүрек функциясының бұзылуымен байланысты, оның ішінде жүрек жеткіліксіздігімен. Сондықтан, трастузумабпен емделу кезінде жүрек қызметін жүйелі түрде тексеру үшін MUGA сканері немесе эхокардиография қолданылады. Эжекциялық фракцияның төмендеуі қайтымды болып көрінеді. Трастузумаб нейрогулин 1 (NRG 1) деңгейін төмендетеді, ол кардиомиоциттердегі жасушалардың тірі қалу жолдарының белсендірілуіне және жүрек функциясын сақтауға қажет. NRG 1 MAPK жолын, PI3K/AKT жолын, сондай-ақ ошақтық адгезиялық киназаларды (FAK) белсендіреді. Бұл факторлардың барлығы кардиомиоциттердің жұмысы мен құрылысы үшін маңызды. Осылайша, трастузумаб жүрек функциясының бұзылуына алып келуі мүмкін. Трастузумаб дамушы ұрыққа зиян келтіруі мүмкін.

Әрекет ету механизмі

HER2 гені (сондай-ақ HER2/neu және ErbB2 гендері деп те аталады) ерте сатыдағы сүт безі қатерлі ісіктерінің 20-30%-ында амплификацияланады. HER2 жолы қалыпты жұмыс істегенде жасушалардың өсуі мен бөлінуін ынталандырады, бірақ ол шамадан тыс экспрессияланғанда жасушалардың өсуі қалыпты шектерінен асып түседі. Кейбір қатерлі ісіктерде бұл жол жылдам жасуша өсуі мен көбеюін қамтамасыз ету үшін пайдаланылады, соның салдарынан ісік пайда болады. EGF жолы HER1 (EGFR), HER2, HER3 және HER4 рецепторларын қамтиды; жолды белсендіру үшін лигандтардың (мысалы, EGF және т.б.) HER рецепторларына байланысуы қажет. Қатерлі жасушаларда HER2 ақуызының деңгейі қалыпты жасушаларға қарағанда 100 есеге дейін жоғары болуы мүмкін (бір жасушаға 2 миллионға қарсы 20 000). HER рецепторлары – жасуша мембранасына енген және жасушаның сыртынан (EGF деп аталатын молекулалар) жасушаның ішіне молекулалық сигналдарды жеткізетін, гендерді қосып-өшіретін ақуыздар. HER (адамның эпидермалық өсу факторы рецепторы) ақуызы адамның эпидермалық өсу факторымен байланысады және жасушалардың көбеюін ынталандырады. Кейбір қатерлі ісіктерде, әсіресе сүт безі қатерлі ісігінің белгілі бір түрлерінде HER2 артық экспрессияланады және қатерлі жасушалардың бақылаусыз көбеюіне себеп болады. HER2 жасуша бетінде орналасқан және жасушаның сыртынан оның ішіне сигналдар жеткізеді. Митогендер деп аталатын сигналдық қосылыстар (осы жағдайда EGF) жасуша мембранасына жетеді және HER рецепторлар тобының жасушадан тыс доменіне байланысады. Бұл байланысқан ақуыздар қосылып (димеризацияланады), рецепторды белсендіреді. HER2 өзінің жасушаішілік доменінен бірнеше түрлі биохимиялық жолдарды іске қосып сигнал жібереді. Оларға PI3K/Akt жолы және MAPK жолы кіреді. Бұл жолдардағы сигналдар жасушалардың көбеюіне және ісікті қоректендіру үшін қан тамырларының өсуіне (ангиогенез) ықпал етеді. ERBB2 басқа ERBB мүшелерімен салыстырғанда гетеродимерлердің сигнализациясы күштірек және ұзаққа созылады. Трастузумабтың комплементарлық анықтайтын аймақтарды (CDR) қалыптастыруға ықпал ететіні және ERBB2 мен EGFR-ді CDR-ларда беткі қайта бөлуге әкелетіні, сондай-ақ ERBB2-ге тәуелді MAPK фосфорилирленуі мен EGFR/ERBB1 экспрессиясының CDR қалыптастыру үшін қажет екендігі туралы хабарланған. CDR пайда болуы үшін актин полимерлендіруінің N WASP ақуыздық регуляторының ERK1/2 арқылы және актинді деполимерлендіретін кофилиннің EGFR/ERBB1 арқылы белсендірілуі қажет. Сонымен қатар, соңғы оқиғаның теріс жасушалар қозғалысын реттейтін p140Cap тежеуі мүмкін, өйткені біз p140Cap-тің артық экспрессиялануы кофилинді деактивациялауға және CDR қалыптасуын тежеуге әкелетінін анықтадық. Қалыпты жасуша бөлінуі – митоз – жасуша бөлінуін бақылауда ұстап тұратын бақылау нүктелеріне ие. Бұл циклді басқаратын кейбір ақуыздар cdk2 (CDK) деп аталады. HER2-нің артық экспрессиясы осы бақылау нүктелерін айналып өтеді, жасушалардың бақылаусыз көбеюіне себеп болады. Трастузумаб HER2/neu рецепторының жасушадан тыс сегментінің IV доменіне байланысады. Бұл аймаққа байланысатын моноклональды антиденелер HER2/neu экспрессиялайтын ісіктік жасушалардың фенотипін кері қайтаруға қабілетті екенін көрсетті. Трастузумабпен емделген жасушалар жасуша циклінің G1 фазасында тоқтатылады, сондықтан көбеюі азаяды. Трастузумаб HER2 экспрессиясын өзгертпейді, бірақ AKT белсенділігін төмендетеді. Зертханалық жануарлардағы тәжірибелер көрсеткендей, трастузумабты қоса алғанда, антиденелер жасушаға байланысқан кезде иммундық жасушаларды осы жасушаны өлтіруге итермелейді және мұндай антиденеге тәуелді жасуша арқылы болатын цитотоксикалық әсер тағы бір маңызды әсер ету механизмі болып табылады.

The HER2 gene (also known as HER2/neu and ErbB2 gene) is amplified in 20–30% of early stage breast cancers. The HER2 pathway promotes cell growth and division when it is functioning normally; however, when it is overexpressed, cell growth accelerates beyond its normal limits. In some types of cancer, the pathway is exploited to promote rapid cell growth and proliferation and hence tumor formation. The EGF pathway includes the receptors HER1 (EGFR), HER2, HER3, and HER4; the binding of ligands (e. g. EGF etc.) to HER receptors is required to activate the pathway. In cancer cells the HER2 protein can be expressed up to 100 times more than in normal cells (2 million versus 20,000 per cell). The HER receptors are proteins that are embedded in the cell membrane and communicate molecular signals from outside the cell (molecules called EGFs) to inside the cell, and turn genes on and off. The HER (human epidermal growth factor receptor) protein, binds to human epidermal growth factor, and stimulates cell proliferation. In some cancers, notably certain types of breast cancer, HER2 is over expressed and causes cancer cells to reproduce uncontrollably. HER2 is localized at the cell surface, and carries signals from outside the cell to the inside. Signaling compounds called mitogens (specifically EGF in this case) arrive at the cell membrane, and bind to the extracellular domain of the HER family of receptors. Those bound proteins then link (dimerize), activating the receptor. HER2 sends a signal from its intracellular domain, activating several different biochemical pathways. These include the PI3K/Akt pathway and the MAPK pathway. Signals on these pathways promote cell proliferation and the growth of blood vessels to nourish the tumor (angiogenesis). ERBB2 is the preferred dimerization partner for the other family members and ERBB2 heterodimers signaling is stronger and longer acting compared to heterodimers between other ERBB members. It has been reported that Trastuzumab induces the formation of complementarity determining regions (CDRs) leading to surface redistribution of ERBB2 and EGFR in CDRs and that the ERBB2 dependent MAPK phosphorylation and EGFR/ERBB1 expression are both required for CDR formation. CDR formation requires activation of both the protein regulator of actin polymerization N WASP, mediated by ERK1/2, and of the actin depolymerizing protein cofilin, mediated by EGFR/ERBB1. Furthermore, this latter event may be inhibited by the negative cell motility regulator p140Cap, as we found that p140Cap overexpression led to cofilin deactivation and inhibition of CDR formation. Normal cell division—mitosis—has checkpoints that keep cell division under control. Some of the proteins that control this cycle are called cdk2 (CDKs). Overexpression of HER2 sidesteps these checkpoints, causing cells to proliferate in an uncontrolled fashion. Trastuzumab binds to domain IV of the extracellular segment of the HER2/neu receptor. Monoclonal antibodies that bind to this region have been shown to reverse the phenotype of HER2/neu expressing tumor cells. Cells treated with trastuzumab undergo arrest during the G1 phase of the cell cycle so there is reduced proliferation. It has been suggested that trastuzumab does not alter HER 2 expression, but downregulates activation of AKT. Experiments in laboratory animals indicate that antibodies, including trastuzumab, when bound to a cell, induce immune cells to kill that cell, and that such antibody dependent cell mediated cytotoxicity is another important mechanism of action.

Жауапты болжау

Трастузумаб HER2 белдеуінің жоғары экспрессиясының әсерін тежейді. Егер сүт безі қатерлі ісігі HER2-ні жоғары экспрессияламаса, трастузумабтың ешқандай пайдасы болмайды (және зиян келтіруі мүмкін). Дәрігерлер HER2-нің жоғары экспрессияланғанын анықтау үшін зертханалық тесттерді қолданады. Клиникалық зертханада осы мақсатта ең көп қолданылатын әдістер – иммуногистохимия (IHC) және күміс, хромогенді немесе флуоресцентті in situ гибридтеу (SISH/CISH/FISH). HER2 амплификациясы формалинде бекітілген парафинмен ендірілген ісіктің виртуалды кариотипі арқылы анықталуы мүмкін. Виртуалды кариотипілеудің қосымша артықшылығы – геном бойынша көшірме санының өзгеруін бағалау мүмкіндігі, HER2 амплификациясын (бірақ жоғары экспрессияны емес) анықтаудан басқа. Әдебиетте ПТР негізіндегі көптеген әдістер сипатталған. Сондай-ақ, микроаррей деректерінен HER2 көшірме санын бағалауға болады. HER2 IHC үшін FDA мақұлдаған екі коммерциялық жиынтық бар: Dako HercepTest және Ventana Pathway. Флуоресцентті in situ гибридтеу (FISH) трастузумабтан пайда көретін пациенттерді анықтаудың «алтын стандарты» болып саналады, бірақ ол қымбатқа түседі және флуоресцентті микроскопия мен бейне түсіру жүйесін қажет етеді. CISH-пен байланысты негізгі шығын – FDA мақұлдаған жиынтықтарды сатып алу, және ол флуоресцентті техника емес болғандықтан, арнайы микроскопия қажет етілмейді және препараттарды ұзақ сақтауға болады. CISH және FISH-ті салыстыру нәтижесінде бұл екі әдістің өте жақсы сәйкестігі анықталды. CISH-ті қабылдау кезінде бір бөлікшеде жеке 17-ші хромосома зондының болмауы мәселе тудырады. 2011 жылдың маусым айына қарай Roche, Ventana Medical Systems әзірлеген INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe коктейлі үшін FDA мақұлдауын алды.

Қарсылық

Сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастарды герцептинмен емдеудегі бір қиындық – герцептинге төзімділікті түсінуде. Соңғы он жылда герцептинге төзімділіктің механизмін, қосымша дәрілермен немесе оларсыз, түсіну үшін бірнеше зерттеулер жүргізілді. Жақында осы барлық ақпарат жиналып, HerceptinR дерекқоры ретінде құрастырылды.

Тарих

Препаратты алғаш рет Оңтүстік Сан-Францискодағы Genentech, Inc. компаниясының Axel Ullrich және H. Michael Shepard сияқты ғалымдары ашқан. Роберт Вайнбергтің зертханасының neu онкогені туралы және Марк Гриннің зертханасының онкогенді рецепторды танитын моноклональды антидене туралы бұрынғы жаңалықтары HER2-ге бағытталған терапияның құрылуына да үлкен үлес қосты. Доктор Денис Сламон кейін трастузумабтың дамуымен айналысты. Доктор Сламонның жұмысы туралы жазылған кітап 2008 жылы көрсетілген "Living Proof" атты телефильмге айналдырылды. Genentech, 1992 жылы 15 әйел қатысқан алғашқы клиникалық сынақты UCLA-мен бірлесіп бастады. 1996 жылға қарай клиникалық сынақтар 900-ден астам әйелге дейін кеңейді, бірақ алғашқы табыстарға негізделген жақтастардың қысымы салдарынан Genentech, FDA-мен бірлесіп, әр тоқсан сайын 100 әйелге сынақтан тыс дәріге қол жеткізуге мүмкіндік беретін лотерея жүйесін енгізді. Herceptin FDA-ның жеделдетілген қарауынан өтті және 1998 жылдың қыркүйегінде мақұлданды.

Экономика

Трастузумабтың толық емдеу курсы шамамен қымбатқа түседі. Австралия емдеу курсы үшін 50 000 австралиялық доллардан төмен бағамен келісім жасады. 2006 жылдың қазан айынан бастап трастузумаб Австралиядағы ерте сатыдағы сүт безі қатерлі ісігі бар ерлер мен әйелдерге Дәрілік көмек көрсету схемасы арқылы қолжетімді болды. Бұл елге 4-5 жылға дәрі-дәрмекпен қамтамасыз етуге 470 миллион доллардан астам шығынға түсуі күтілуде. Roche компаниясы Үндістан нарығына осы қатерлі ісікке қарсы дәрінің қолжетімді нұсқасын шығару үшін Emcure компаниясымен келісім жасасты. Roche компаниясы дәрінің бренд атауын өзгертті және Үндістан нарығына дәл сол дәрінің қолжетімді нұсқасын қайта енгізді. "Герклон" деп аталған жаңа дәрі Үндістан нарығында шамамен 75 000 INR (1,200) тұрады. 2014 жылдың 16 қыркүйегінде Genentech АҚШ-тағы ауруханаларға қазан айынан бастап трастузумабты әдеттегі жалпы көтерме саудагерлер арқылы емес, тек олардың таңдалған арнайы дәрі-дәрмек дистрибьюторлары арқылы ғана сатып алуға болатынын хабарлады. Арнайы дәріханалар арқылы сатып алуға мәжбүр болғандықтан, ауруханалар ірі көтерме саудагерлерден алатын жеңілдіктерден және көтерме саудагерлермен бағадан жеңілдіктер туралы келіссөздер жүргізу мүмкіндігінен айырылды.