Аминогликозидтер – грам-теріс бактерияларға қарсы қолданылатын антибиотиктер. Протеин синтезін тежейді, туберкулезге де тиімді. Құрамында амин-қант бар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Антибактериалды препарат
Antibacterial drug
Амингликозид – дәстүрлі грам-теріс антибактериалды препараттардың медициналық және бактериологиялық санаты, олар ақуыз синтезін тежейді және молекуланың құрамында амин тобымен өзгертілген гликозидті (қантты) қамтиды. Бұл термин сондай-ақ, амин қант субструктураларын қамтитын кез келген органикалық молекулаға да қатысты болуы мүмкін. Амингликозид антибиотиктері грам-теріс аэробиктерге және кейбір анаэробты бациллаларға қарсы бактерицидтік әсер көрсетеді, бірақ грам-оң және анаэробты грам-теріс бактерияларға қарсы әдетте тиімді емес, оларда резистенттік пайда болмаған жағдайда. Стрептомицин – амингликозид антибиотиктері класындағы алғашқы препарат. Ол Streptomyces griseus-тан алынған және туберкулезге қарсы қолданылатын ең алғашқы заманауи құрал болып табылады. Стрептомициннің құрамында осы кластың көптеген басқа препараттарында кездесетін 2-дезоксистрептамин тобы (суретте оң жақта, төменде) жоқ. Канамицин, тобрамицин, гентамицин және неомицин сияқты амингликозидтердің басқа мысалдарында дезоксистрептамин болады (төменде қараңыз).
Aminoglycoside is a medicinal and bacteriologic category of traditional Gram negative antibacterial medications that inhibit protein synthesis and contain as a portion of the molecule an amino modified glycoside (sugar). The term can also refer more generally to any organic molecule that contains amino sugar substructures. Aminoglycoside antibiotics display bactericidal activity against Gram negative aerobes and some anaerobic bacilli where resistance has not yet arisen but generally not against Gram positive and anaerobic Gram negative bacteria. Streptomycin is the first in class aminoglycoside antibiotic. It is derived from Streptomyces griseus and is the earliest modern agent used against tuberculosis. Streptomycin lacks the common 2 deoxystreptamine moiety (image right, below) present in most other members of this class. Other examples of aminoglycosides include the deoxystreptamine containing agents kanamycin, tobramycin, gentamicin, and neomycin (see below).
Номенклатура
Streptomyces тұқымдасына жататын бактериялардан алынған аминогликозидтер «мицин» жұрнағымен, ал Micromonospora-дан алынғандары «мицин» жұрнағымен аталады. Дегенмен, бұл номенклатура жүйесі аминогликозидтерге ғана тән емес, сондықтан осы жұрнақтардың болуы ортақ әрекет ету механизмін көрсете бермейді. (Мысалы, ванкомицин – гликопептидтік антибиотик, эритромицин – Saccharopolyspora erythraea бактериясы өндіретін макролидтік антибиотик, сондай-ақ оның синтетикалық туындылары кларитромицин және азитромицин – бәрінің де жұрнақтары бірдей болғанымен, әрекет ету механизмдері ерекшеленеді.) Төмендегі галереяда канамицин А-дан нетилмицинге дейін 4,6-дисубституцияланған дезоксистрептамин аминогликозидтерінің кіші класын, неомициндер 4,5-дисубституцияланған кіші класты, ал стрептомицин дезоксистрептамин емес аминогликозидтерді көрсетеді. Бұл әрекеттердің негізгі себебі – ақуыз синтезін тежеу, бірақ кейбір препараттар үшін қосымша механизмдер де болуы мүмкін және/немесе толыққанды механизмдік сипаттамалар әлі қолжетімді емес. (Аминогликозидтермен бірге талқыланатын, бірақ ерекше химиялық құрылымы бар спектиномицин мРНК-ның қате оқылуына себеп болмайды және көбінесе бактерицидтік емес.) ДНК-ға окистенген гуанин нуклеотидтерін қосу бактерицидтік болуы мүмкін, себебі ДНК-дағы 8-оксо-2'-дезоксигуанозиннің толық емес жаңаруы өлімге алып келетін екі жіптің үзілуіне әкелуі мүмкін.
Aminoglycosides that are derived from bacteria of the Streptomyces genus are named with the suffix mycin, whereas those that are derived from Micromonospora are named with the suffix micin. However, this nomenclature system is not specific for aminoglycosides, and so appearance of this set of suffixes does not imply common mechanism of action. (For instance, vancomycin, a glycopeptide antibiotic, and erythromycin, a macrolide antibiotic produced by Saccharopolyspora erythraea, along with its synthetic derivatives clarithromycin and azithromycin, all share the suffixes but have notably different mechanisms of action.) In the following gallery, kanamycin A to netilmicin are examples of the 4,6 disubstituted deoxystreptamine sub class of aminoglycosides, the neomycins are examples of the 4,5 disubstituted sub class, and streptomycin is an example of a non deoxystreptamine aminoglycoside. These activities are attributed to a primary mode of action as protein synthesis inhibitors, though additional mechanisms are implicated for some specific agents, and/or thorough mechanistic descriptions are as yet unavailable. (Spectinomycin, a related but distinct chemical structure class often discussed with aminoglycosides, does not induce mRNA misreading and is generally not bactericidal.) The incorporation of oxidized guanine nucleotides into DNA could be bactericidal since incomplete repair of closely spaced 8 oxo 2' deoxyguanosine in the DNA can result in lethal double strand breaks.
Фармакокинетика және фармакодинамика
Емделген доза мен қан плазмасындағы концентрация арасындағы байланыста маңызды айырмашылықтар бар. Тиісті дозаны анықтау үшін терапиялық дәрілік мониторинг (ТДМ) қажет. Бұл препараттар антибиотик әсерінен кейін қалған эффект көрсетеді, онда қанда препараттың деңгейі анықталмайды немесе өте төмен болады, бірақ бактериялардың қайта өсуіне бәрібір тосқауыл қойылады. Бұл рибосомаға күшті, қайтымсыз байланысуының нәтижесінде болады және плазма деңгейі төмендегеннен кейін ұзақ уақыт бойы жасуша ішінде қалады, соның арқасында дозалау аралығын ұзартуға болады. Олардың концентрациясына қарай, бактериостатикалық немесе бактерицидтік әрекет етеді.
There is a significant variability in the relationship between the dose administered and the resultant plasma level in blood. Therapeutic drug monitoring (TDM) is necessary to obtain the correct dose. These agents exhibit a post antibiotic effect in which there is no or very little drug level detectable in blood, but there still seems to be inhibition of bacterial re growth. This is due to strong, irreversible binding to the ribosome, and remains intracellular long after plasma levels drop, and allows a prolonged dosage interval. Depending on their concentration, they act as bacteriostatic or bactericidal agents.
Көрсеткіштер
Аминогликозидтер негізінен аэробты, грам-теріс бактериялар, мысалы, Pseudomonas, Acinetobacter және Enterobacter тудыратын инфекцияларда қолданылады. Сонымен қатар, туберкулезді қоздыратын бактериялар сияқты кейбір Mycobacteria түрлері де аминогликозидтерге сезімтал. Стрептомицин туберкулезді емдеудегі алғашқы тиімді препарат болды, алайда стрептомицин мен амикацин сияқты аминогликозидтердің рөлі (олардың уыттылығы және қолданудың қиындығына байланысты) көптеген дәріге төзімді штамдарды қоспағанда, төмендеді. Аминогликозидтерді ең көп қолданылатыны – сепсис, асқынып кеткен іш қуысы инфекциялары, күрделі несеп жолдары инфекциялары және стационарлық тыныс алу жолдары инфекциялары сияқты ауыр инфекциялардың эмпирикалық терапиясы. Әдетте, инфекцияны қоздырған микроорганизмдер өсіріліп, олардың сезімталдығы анықталғаннан кейін, аминогликозидтер қолданудан тоқтатылып, олардың орнына аз уытты антибиотиктер тағайындалады. Белгілідей, аминогликозидтер анаэробты бактерияларға, саңырауқұлақтарға және вирустарға қарсы тиімсіз. Аминогликозидтік гентамицин цистикалық фиброз (ЦФ) жасушаларын зертханада толық ұзындықтағы ақуыздарды өндіруге итермелеу үшін қолданылған. ЦФ – цистикалық фиброз трансмембраналық өткізгіштігін реттеуші (CFTR) ақуызын кодтайтын гендегі мутация нәтижесінде пайда болады. ЦФ жағдайларының шамамен 10%-ында осы гендегі мутация трансляция кезінде оның ерте аяқталуына себеп болады, нәтижесінде қысқартылған және функционалды емес CFTR ақуызы түзіледі. Гентамицин рибосомалық РНК кешенінің құрылымын бұзады деп саналады, бұл тоқтату кодонының қате оқылуына алып келеді, соның салдарынан рибосома тоқтату тізбегін "өткіріп жіберіп", CFTR ақуызының қалыпты өсуін және өндірілуін жалғастырады.
Aminoglycosides are useful primarily in infections involving aerobic, Gram negative bacteria, such as Pseudomonas, Acinetobacter, and Enterobacter. In addition, some Mycobacteria, including the bacteria that cause tuberculosis, are susceptible to aminoglycosides. Streptomycin was the first effective drug in the treatment of tuberculosis, though the role of aminoglycosides such as streptomycin and amikacin has been eclipsed (because of their toxicity and inconvenient route of administration) except for multiple drug resistant strains. The most frequent use of aminoglycosides is empiric therapy for serious infections such as sepsis, complicated intra abdominal infections, complicated urinary tract infections, and nosocomial respiratory tract infections. Usually, once cultures of the causal organism are grown and their susceptibilities tested, aminoglycosides are discontinued in favor of less toxic antibiotics. As noted, aminoglycosides are mostly ineffective against anaerobic bacteria, fungi, and viruses. The aminoglycoside gentamicin has been used to treat cystic fibrosis (CF) cells in the laboratory to induce them to grow full length proteins. CF is caused by a mutation in the gene coding for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein. In approximately 10% of CF cases, the mutation in this gene causes its early termination during translation, leading to the formation of a truncated and non functional CFTR protein. It is believed that gentamicin distorts the structure of the ribosome RNA complex, leading to a mis reading of the termination codon, causing the ribosome to "skip" over the stop sequence and to continue with the normal elongation and production of the CFTR protein.
Емдеу жолдары
Олар асқазан-ішек трактісінен сіңірілмейді, сондықтан олар көктамырға және бұлшық етке енгізіледі. Кейбіреулері жараларды емдеу үшін сыртқы қолдануға арналған препараттарда қолданылады. Ауызға қабылдау ішек деконтаминациясы үшін қолданылуы мүмкін (мысалы, бауыр энцефалопатиясында). Тобрамицин ингаляциялық түрде де қолданылуы мүмкін.
Since they are not absorbed from the gut, they are administered intravenously and intramuscularly. Some are used in topical preparations for wounds. Oral administration can be used for gut decontamination (e. g., in hepatic encephalopathy). Tobramycin may be administered in a nebulized form.
Клиникалық қолдану
Жақында антимикробтық резистенттіліктің күрделі үлгілерін көрсеткен грам-теріс бактериялық штаммдарға байланысты инфекциялардың пайда болуы дәрігерлерді осы антибактериялық препараттарды қолдануды қайта қарауға мәжбүр етті. Аминогликозидтерді қолдануға қызығушылықтың қайта жандануы осы препараттарға қатысты екі маңызды мәселені – антимикробтық сезімталдық спектрін және уыттылықты – қайтадан талқылауға мүмкіндік берді. Қазіргі деректер аминогликозидтердің әлемнің көптеген аймақтарында грам-теріс клиникалық бактериялардың көп бөлігіне қарсы әсерлі екенін көрсетеді. Дегенмен, аминогликозидтермен емдеу кезінде бүйрек және есіту қабілетіне зиян келтіру жиі кездесетін жайт болғандықтан, дәрігерлер оларды күнделікті практикада қолдануға тартыншақ. Аминогликозидтердің әртүрлі дозалау режимдерінің уыттылыққа тигізетін әсерін түсінудегі соңғы жетістіктер бұл мәселенің бір бөлігін шешуге көмектесті, бірақ оны толығымен жою үшін қосымша зерттеулер қажет. Аминогликозидтер жүктілік санаты D-ға жатады, яғни зерттеулер немесе нарықтағы тәжірибелер немесе адамдардағы зерттеулерден алынған жағымсыз реакциялардың деректеріне сүйенсек, олар адам ұрығына қауіпті екеніне нақты дәлелдер бар, бірақ жүкті әйелдерде осы препаратты қолданудың ықтимал пайдасы қауіптерден артық болуы мүмкін.
The recent emergence of infections due to Gram negative bacterial strains with advanced patterns of antimicrobial resistance has prompted physicians to reevaluate the use of these antibacterial agents. This revived interest in the use of aminoglycosides has brought back to light the debate on the two major issues related to these compounds, namely the spectrum of antimicrobial susceptibility and toxicity. Current evidence shows that aminoglycosides do retain activity against the majority of Gram negative clinical bacterial isolates in many parts of the world. Still, the relatively frequent occurrence of nephrotoxicity and ototoxicity during aminoglycoside treatment makes physicians reluctant to use these compounds in everyday practice. Recent advances in the understanding of the effect of various dosage schedules of aminoglycosides on toxicity have provided a partial solution to this problem, although more research still needs to be done in order to overcome this problem entirely. Aminoglycosides are in pregnancy category D, that is, there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks.
Жағымсыз әсерлер
Аминогликозидтер ішкі құлаққа улануға шақыруы мүмкін, бұл сенсорлы-жүйкелік есту қабілетінің жоғалуына әкелуі мүмкін. Ішкі құлақтың улану жиілігі қолданылатын антибиотиктер түріне, пациенттің осы антибиотиктерге сезімталдығына және антибиотиктерді қолдану мерзіміне байланысты 7-ден 90%-ға дейін ауытқиды. Аминогликозидтерді қолданудың тағы бір қауіпті және қабілетсіздікке ұшыратушы жағымсыз әсері – вестибулярлық ототоксикация. Аминогликозидтерді жиі пайдалану бүйрек зақымдануына (жедел бүйрек жетіспеушілігіне) алып келуі мүмкін, ол созылмалы бүйрек ауруына ұласуы мүмкін.
Aminoglycosides can cause inner ear toxicity which can result in sensorineural hearing loss. The incidence of inner ear toxicity varies from 7 to 90%, depending on the types of antibiotics used, susceptibility of the patient to such antibiotics, and the duration of antibiotic administration. Another serious and disabling side effect of aminoglycoside use is vestibular ototoxicity. Frequent use of aminoglycosides could result in kidney damage (Acute kidney injury), that could lead to chronic kidney disease.
Белгілі бір аурулар үшін қарсы көрсетілім
Миастения грависі бар пациенттерде аминогликозидтер әлсіздікті күшейтуі мүмкін, сондықтан осы пациенттерде қолданудан қалысқан жөн. Аминогликозидтер митохондриялық аурулары бар пациенттерге қарсы көрсетілген, себебі олар мтДНК трансляциясын бұзуы мүмкін, бұл қайтымсыз есту қабілетінің жоғалуына, құлақ шуына, жүрек және бүйрек токсикалықтарына алып келуі мүмкін. Дегенмен, митохондриялық аурулары жоқ кейбір пациенттерде де есту қабілетінің жоғалуы және құлақ шуы байқалған.
Aminoglycosides can exacerbate weakness in patients with myasthenia gravis, and use is therefore avoided in these patients. Aminoglycosides are contraindicated in patients with mitochondrial diseases as they may result in impaired mtDNA translation, which can lead to irreversible hearing loss, tinnitus, cardiac toxicity, and renal toxicity. However, hearing loss and tinnitus have also been observed in some patients without mitochondrial diseases.