Введение

Антибактериальный препарат.

Аминогликозид – это лекарственная и бактериологическая категория традиционных антибактериальных препаратов, активных в отношении грамотрицательных бактерий, которые ингибируют синтез белка и содержат в составе молекулы аминомодифицированный гликозид (сахар). Термин также может в более широком смысле относиться к любой органической молекуле, содержащей аминосахарные субструктуры. Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность против грамотрицательных аэробных бактерий и некоторых анаэробных бацилл, у которых еще не развилась устойчивость, но обычно не активны в отношении грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий. Стрептомицин – первый антибиотик класса аминогликозидов. Он выделен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным средством, применяемым для лечения туберкулеза. Стрептомицин не содержит обычно встречающегося фрагмента 2-дезоксистрептамина (изображение справа, ниже), присутствующего у большинства других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают содержащие дезоксистрептамин препараты канамицин, тобрамицин, гентамицин и неомицин (см. ниже).

Номенклатура

Аминогликозиды, полученные из бактерий рода *Streptomyces*, имеют в названии суффикс "мицин", а те, что получены из *Micromonospora* – суффикс "мицин". Однако эта номенклатурная система не специфична для аминогликозидов, поэтому наличие этих суффиксов не указывает на общий механизм действия. (Например, ванкомицин, гликопептидный антибиотик, и эритромицин, макролидный антибиотик, продуцируемый *Saccharopolyspora erythraea*, а также его синтетические производные – кларитромицин и азитромицин – имеют общие суффиксы, но существенно различаются по механизму действия.) В представленной ниже галерее канамицин А – нетилмицин являются примерами 4,6-дизамещенного подкласса дезоксистрептаминовых аминогликозидов, неомицины – примерами 4,5-дизамещенного подкласса, а стрептомицин – примером аминогликозида, не относящегося к дезоксистрептаминовым. Их активность обусловлена главным образом ингибированием синтеза белка, хотя для некоторых препаратов предполагаются дополнительные механизмы и/или подробные описания механизмов пока недоступны. (Спектиномицин, химически отличный, но часто рассматриваемый вместе с аминогликозидами класс соединений, не вызывает ошибок при считывании мРНК и обычно не обладает бактерицидным действием.) Включение окисленных нуклеотидов гуанина в ДНК может быть бактерицидным, поскольку неполное восстановление тесно расположенного 8-оксо-2'-дезоксигуанозина в ДНК может приводить к летальным двунитевым разрывам.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Существует значительная вариабельность в соотношении между введенной дозой и достигаемым уровнем препарата в плазме крови. Для подбора оптимальной дозы необходим терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Эти препараты демонстрируют пост-антибиотический эффект, при котором уровень препарата в крови либо отсутствует, либо очень низок, однако наблюдается подавление повторного роста бактерий. Это обусловлено сильным, необратимым связыванием с рибосомой, которое сохраняется внутри клеток даже после снижения уровня препарата в плазме, что позволяет увеличить интервалы между приемами. В зависимости от концентрации, они оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие.

Показания

Аминогликозиды наиболее эффективны при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas, Acinetobacter и Enterobacter. Кроме того, некоторые микобактерии, включая бактерии, вызывающие туберкулез, чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным препаратом для лечения туберкулеза, однако роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, снизилась (из-за их токсичности и неудобства введения), за исключением случаев множественной лекарственной устойчивости. Наиболее часто аминогликозиды применяются в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях, таких как сепсис, осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и внутрибольничные инфекции дыхательных путей. Как правило, после выделения культуры возбудителя и определения ее чувствительности к антибиотикам, применение аминогликозидов прекращают, переходя на менее токсичные препараты. Как уже отмечалось, аминогликозиды в основном неэффективны против анаэробных бактерий, грибков и вирусов. Аминогликозид гентамицин использовался в лабораторных условиях для лечения клеток при кистозном фиброзе (КФ) с целью стимуляции синтеза белков нормальной длины. КФ вызывается мутацией в гене, кодирующем белок цистофиброзного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Примерно в 10% случаев КФ эта мутация приводит к преждевременному завершению трансляции, что приводит к образованию укороченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин нарушает структуру рибосомно-РНК комплекса, вызывая ошибочное считывание стоп-кодона, в результате чего рибосома "пропускает" стоп-сигнал и продолжает нормальное удлинение и синтез белка CFTR.

Пути введения

Поскольку они не всасываются в кишечнике, их вводят внутривенно и внутримышечно. Некоторые применяются в местных препаратах для лечения ран. Пероральное применение может использоваться для деконтаминации кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно вводить в виде небулизаций.

Клиническое применение

Недавнее появление инфекций, вызванных грамотрицательными штаммами бактерий с выраженными формами антимикробной устойчивости, заставило врачей пересмотреть применение этих антибактериальных препаратов. Возросший интерес к использованию аминогликозидов вновь актуализировал дискуссию о двух основных проблемах, связанных с этими соединениями: спектре антимикробной чувствительности и токсичности. Современные данные свидетельствуют о том, что аминогликозиды сохраняют активность в отношении большинства грамотрицательных клинических изолятов бактерий во многих регионах мира. Однако относительно частая встречаемость нефротоксичности и ототоксичности при лечении аминогликозидами сдерживает врачей в их использовании в повседневной практике. Недавние достижения в понимании влияния различных режимов дозирования аминогликозидов на токсичность предоставили частичное решение этой проблемы, хотя для её полного преодоления необходимы дальнейшие исследования. Аминогликозиды относятся к категории D по риску для плода во время беременности, что означает наличие доказанных рисков для плода человека, основанных на данных о нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, маркетингового опыта или исследований на людях, однако потенциальная польза может оправдать применение препарата у беременных женщин, несмотря на возможные риски.

Побочные эффекты

Аминогликозиды могут вызывать токсичность внутреннего уха, что может привести к сенсоневральной потере слуха. Частота возникновения токсичности внутреннего уха варьируется от 7 до 90% в зависимости от типа используемых антибиотиков, предрасположенности пациента к ним и продолжительности антибиотикотерапии. Другим серьезным и изнуряющим побочным эффектом применения аминогликозидов является вестибулярная ототоксичность. Частое использование аминогликозидов может привести к повреждению почек (острое повреждение почек), что может спровоцировать развитие хронической болезни почек.

Противопоказания при специфических заболеваниях

Аминогликозиды могут усугублять слабость у пациентов с миастенией, поэтому их применение следует избегать у этой категории пациентов. Аминогликозиды противопоказаны при митохондриальных заболеваниях, так как они могут вызывать нарушение трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, тиннитусу, кардиотоксичности и нефротоксичности. Однако потеря слуха и тиннитус наблюдались также у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний.