Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Антибиотиктер тобы
Group of antibiotics
Полимиксиндер – антибиотиктер. Полимиксиндер B және E (сонымен қатар колистин деп те аталады) Грам-теріс бактериялық инфекцияларды емдеу үшін қолданылады. Олар негізінен бактерия жасуша мембранасын бұзу арқылы әрекет етеді. Олар рибосомаға жатпайтын пептидтер деп аталатын молекулалардың кең класына жатады. Олар Paenibacillus polymyxa сияқты Грам-оң бактериялардың табиғатта өндіретін заттары болып табылады.
Polymyxins are antibiotics. Polymyxins B and E (also known as colistin) are used in the treatment of Gram negative bacterial infections. They work mostly by breaking up the bacterial cell membrane. They are part of a broader class of molecules called nonribosomal peptides. They are produced in nature by Gram positive bacteria such as Paenibacillus polymyxa.
Медициналық қолдану
Полимиксин антибиотиктері салыстырмалы түрде нейротоксикалық және нефротоксикалық болып табылады, сондықтан әдетте тек соңғы шара ретінде қолданылады, егер заманауи антибиотиктер тиімсіз болса немесе қолдануға қарсы көрсетімдер болса. Көбінесе, бірнеше дәріге төзімді Pseudomonas aeruginosa штаммдары немесе карбапенемаза өндіретін Enterobacteriaceae шақыратын инфекциялар үшін қолданылады. Полимиксиндер грам-оң микроорганизмдерге нашар әсер етеді, сондықтан кейде олар басқа препараттармен (триметоприм/полимиксин сияқты) біріктіріліп, тиімділік спектрін кеңейтеді. Полимиксин B асқазан-ішек жолынан сіңірілмейді, сондықтан оны ауыз арқылы тек асқазан-ішек жолын дезинфекциялау мақсатында ғана қолданады.
Polymyxin antibiotics are relatively neurotoxic and nephrotoxic, so are usually used only as a last resort if modern antibiotics are ineffective or are contraindicated. Typical uses are for infections caused by strains of multiple drug resistant Pseudomonas aeruginosa or carbapenemase producing Enterobacteriaceae. Polymyxins have less effect on Gram positive organisms, and are sometimes combined with other agents (as with trimethoprim/polymyxin) to broaden the effective spectrum. Polymyxins B are not absorbed from the gastrointestinal tract, so they are only administered orally if the goal is to disinfect the GI tract.
Әрекет ету механизмі
Грам-теріс бактериялардың сыртқы мембранасындағы липополисахаридке (LPS) байланысқаннан кейін полимиксиндер сыртқы және ішкі мембраналарды бұзады. Гидрофобтық құйрық мембранаға зақым келтіруде маңызды рөл атқарады, бұл оның жуғыш зат сияқты әрекет ету механизмін көрсетеді. Полимиксин B-нің гидрофобтық құйрығын жою полимиксин нонапептидін береді, ол әлі де LPS-ке байланысады, бірақ бактериялық жасушаны өлтірмейді. Дегенмен, ол бактериялық жасуша қабырғасының басқа антибиотиктерге өткізгіштігін байқалатын деңгейде арттырады, яғни мембрананың белгілі бір деңгейде бұзылуына себеп болады. Грам-теріс бактериялар LPS құрылымын өзгерту арқылы полимиксиндерге қарсы тұру қабілетін дамыта алады, бұл полимиксиндердің LPS-ке байланысуын бөгеуге әкеледі. Бұл препаратқа қарсы антибиотиктерге төзімділік, әсіресе Қытайдың оңтүстігінде, күшейіп келеді. Соңғы кезде антибиотиктерге төзімділікті қамтамасыз ететін mcr 1 гені Enterobacteriaceae бактерияларының плазмидтерінен табылды.
After binding to lipopolysaccharide (LPS) in the outer membrane of Gram negative bacteria, polymyxins disrupt both the outer and inner membranes. The hydrophobic tail is important in causing membrane damage, suggesting a detergent like mode of action. Removal of the hydrophobic tail of polymyxin B yields polymyxin nonapeptide, which still binds to LPS, but no longer kills the bacterial cell. However, it still detectably increases the permeability of the bacterial cell wall to other antibiotics, indicating that it still causes some degree of membrane disorganization. Gram negative bacteria can develop resistance to polymyxins through various modifications of the LPS structure that inhibit the binding of polymyxins to LPS. Antibiotic resistance to this drug has been increasing, especially in southern China. Recently the gene mcr 1, which confers the antibiotic resistance, has been isolated from bacterial plasmids in Enterobacteriaceae.
Химия
Полимиксиндер – циклдік рибосомалық емес полипептидтердің (НРП) тобы, оларды Paenibacillus туысына жататын бактериялар биосинтездейді. Полимиксиндер 10 аминқышқыл қалдығынан тұрады, оның алтауы – L α,γ диаминобүтір қышқылы (L DAB). DAB қалдықтары полимиксиндердің физиологиялық pH-де көптеген оң зарядталған топтары болуына себеп болады. Жеті аминқышқыл қалдығы негізгі циклдік компонентті құрайды, ал қалған үшеуі циклдік қалдықтардың бірінен басталып, сызықтық тізбектей созылады және N-терминалында 6-метилоктаноя қышқылы немесе 6-метилгептаноя қышқылымен аяқталады. Циклдену кезінде 10-шы қалдық 4-ші көпіршік қалдыққа байланысады. Аминқышқыл қалдықтары мен DAB мономерлері көбінесе L (levo) конфигурациясында болады, бірақ P. polymyxa PKB1 сияқты кейбір штаммдар 3-ші позицияда D (dextro) конфигурациясымен DAB-ты қосып, полимиксин B-нің түрленулерін тудырады.
Polymyxins are a group of cyclic non ribosomal polypeptide (NRPs) which are biosynthesized by bacteria belonging to the genus Paenibacillus. Polymyxins consist of 10 amino acid residues, six of which are L α,γ diaminobutyric acid (L DAB). The DAB residues cause polymyxins to have multiple positively charged groups at physiological pH. Seven amino acid residues form the main cyclic component, while the other three extend from one of the cyclic residues as a linear chain terminating in either 6 methyloctanoic acid or 6 methylheptanoic acid at the N terminus. During cyclization, residue 10 is bound to the bridging residue 4. The amino acid residues and DAB monomers are generally in the L (levo) configuration, however certain strains such as P. polymyxa PKB1 have been observed to incorporate DAB with the D (dextro) configuration at position 3 producing variations of polymyxin B.
Полимиксин M "маттацин" деп те белгілі.
Polymyxin M is also known as "mattacin".
Биосинтез
Полимиксиндер Paenibacillus polymyxa сияқты грам-оң бактерияларда рибосомалық емес пептид синтетаза жүйелері арқылы өндіріледі. Басқа NRP-лер сияқты, полимиксиндер де көптеген модульдері бар синтетазалармен құрастырылады, әрбір модульде келесі қалдықты қосып, пептидтік байланыс және конденсация реакциялары арқылы тізбекті ұзарту арқылы өсіп келе жатқан тізбекке ретті түрде әсер ететін фермент домендері жиынтығы болады. Соңғы қадамдарда молекуланы циклдау және ферменттен тізбекті босату үшін соңғы модульдің C терминалында тиоэстераза домені қатысады.
The polymyxins are produced by nonribosomal peptide synthetase systems in Gram positive bacteria such as Paenibacillus polymyxa. Like other NRPs, polymyxins are assembled by synthetases with multiple modules, each containing a set of enzyme domains that sequentially operate on the growing chain by adding the next residue and extending the chain through peptide bond formation and condensation reactions. The final steps involve a thioesterase domain at the C terminal of the last module to cyclize the molecule and liberate the chain from the enzyme.
Зерттеу
Полимиксиндер үлгілердегі, мысалы иммунологиялық тәжірибелердегі LPS ластаушыларын бейтараптандыру немесе сіңіру үшін қолданылады. LPS ластануын азайту маңызды, себебі LPS иммундық жасушалардан күшті реакцияларды тудырып, тәжірибелік нәтижелерді бұрмалауы мүмкін. Полимиксин бактериялық мембрана жүйесінің өткізгіштігін арттыру арқылы клиникалық жағдайда, мысалы, Шига токсині сияқты Escherichia coli-ден бөлінетін токсиндердің шығарылуын күшейту үшін де қолданылады. Микробқа қарсы препараттарға қарсы тұрудың жаһандық мәселесі олардың қолданылуына жаңаша қызығушылықты тудырды.
Polymyxins are used to neutralize or absorb LPS contaminants in samples, for example in immunological experiments. Minimization of LPS contamination can be important because LPS can evoke strong reactions from immune cells, distorting experimental results. By increasing permeability of the bacterial membrane system, polymyxin is also used in clinical work to increase the release of secreted toxins, such as Shiga toxin, from Escherichia coli. The global problem of advancing antimicrobial resistance has led to a renewed interest in their use.
Полимиксин В препаратындағы қоспалар
Коммерциялық фармацевтикалық Полимиксин препараттарының құрамында басты Полимиксиндер – В1 және В2, олар соңғы қоспаның 75% және 15% құрайды. Полимиксин В1 өз кезегінде бірнеше изомерлерден тұрады, мысалы, изолейцин полимиксин В1 және В1 1. Сол сияқты, Полимиксиндер В3 және В4 да осы позицияда ерекшеленеді, В3 октано қышқылын, ал В4 гептано қышқылын қамтиды.
In formulations for the commercial pharmaceutical Polymyxin drug, the principal Polymyxins are B1 and B2, amounting to 75% and 15% of the final mixture, respectively. Polymyxin B1, in turn, comprises several isomers, like isoleucine polymyxin B1 and B1 1. Similarly, Polymyxins B3 and B4 also differ at this position, with B3 containing octanoic acid and B4 featuring heptanoic acid.