Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Группа антибиотиков
Group of antibiotics
Полимиксины — это антибиотики. Полимиксины B и E (также известные как колистин) используются для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Они действуют главным образом, разрушая бактериальную клеточную мембрану. Они относятся к более широкому классу молекул, называемых нерибосомными пептидами. В природе они производятся грамположительными бактериями, такими как Paenibacillus polymyxa.
Polymyxins are antibiotics. Polymyxins B and E (also known as colistin) are used in the treatment of Gram negative bacterial infections. They work mostly by breaking up the bacterial cell membrane. They are part of a broader class of molecules called nonribosomal peptides. They are produced in nature by Gram positive bacteria such as Paenibacillus polymyxa.
Медицинское применение
Полимиксиновые антибиотики обладают относительно выраженной нейротоксичностью и нефротоксичностью, поэтому обычно применяются только в качестве крайней меры, когда современные антибиотики неэффективны или противопоказаны. Типичные случаи применения – инфекции, вызванные штаммами Pseudomonas aeruginosa, устойчивыми к множеству лекарственных препаратов, или энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы. Полимиксины оказывают меньшее действие на грамположительные микроорганизмы и иногда комбинируются с другими препаратами (например, с триметопримом/полимиксином) для расширения спектра действия. Полимиксины B не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому их назначают перорально только с целью дезинфекции ЖКТ.
Polymyxin antibiotics are relatively neurotoxic and nephrotoxic, so are usually used only as a last resort if modern antibiotics are ineffective or are contraindicated. Typical uses are for infections caused by strains of multiple drug resistant Pseudomonas aeruginosa or carbapenemase producing Enterobacteriaceae. Polymyxins have less effect on Gram positive organisms, and are sometimes combined with other agents (as with trimethoprim/polymyxin) to broaden the effective spectrum. Polymyxins B are not absorbed from the gastrointestinal tract, so they are only administered orally if the goal is to disinfect the GI tract.
Механизм действия
После связывания с липополисахаридом (LPS) во внешней мембране грамотрицательных бактерий, полимиксины нарушают целостность как внешней, так и внутренней мембран. Гидрофобный хвост играет важную роль в повреждении мембран, что позволяет предположить механизм действия, подобный действию детергентов. Удаление гидрофобного хвоста полимиксина B приводит к образованию полимиксин-нонапептида, который по-прежнему связывается с LPS, но больше не оказывает бактерицидного действия. Однако он все еще заметно увеличивает проницаемость клеточной стенки бактерий для других антибиотиков, что указывает на то, что он все еще вызывает определенную степень дезорганизации мембран. Грамотрицательные бактерии могут развивать устойчивость к полимиксинам посредством различных модификаций структуры LPS, препятствующих связыванию полимиксинов с LPS. Устойчивость к этому препарату растет, особенно в южном Китае. Недавно ген mcr-1, обуславливающий устойчивость к антибиотикам, был выделен из бактериальных плазмид семейства Enterobacteriaceae.
After binding to lipopolysaccharide (LPS) in the outer membrane of Gram negative bacteria, polymyxins disrupt both the outer and inner membranes. The hydrophobic tail is important in causing membrane damage, suggesting a detergent like mode of action. Removal of the hydrophobic tail of polymyxin B yields polymyxin nonapeptide, which still binds to LPS, but no longer kills the bacterial cell. However, it still detectably increases the permeability of the bacterial cell wall to other antibiotics, indicating that it still causes some degree of membrane disorganization. Gram negative bacteria can develop resistance to polymyxins through various modifications of the LPS structure that inhibit the binding of polymyxins to LPS. Antibiotic resistance to this drug has been increasing, especially in southern China. Recently the gene mcr 1, which confers the antibiotic resistance, has been isolated from bacterial plasmids in Enterobacteriaceae.
Химия
Полимиксины – это группа циклических нерибосомальных полипептидов (НРП), биосинтезируемых бактериями рода Paenibacillus. Полимиксины состоят из 10 аминокислотных остатков, шесть из которых – L α,γ-диаминобутировая кислота (L DAB). Остатки DAB обуславливают наличие у полимиксинов множества положительно заряженных групп при физиологическом pH. Семь аминокислотных остатков формируют основной циклический компонент, а остальные три выступают из одного из циклических остатков в виде линейной цепи, заканчивающейся на N-конце либо 6-метилоктановой кислотой, либо 6-метилгептановой кислотой. В процессе циклизации остаток 10 связывается с мостиковым остатком 4. Аминокислотные остатки и мономеры DAB обычно имеют L (лево) конфигурацию, однако в некоторых штаммах, таких как P. polymyxa PKB1, наблюдается включение DAB с D (декстро) конфигурацией в позицию 3, что приводит к образованию вариантов полимиксина B. Полимиксин M также известен как "маттацин".
Polymyxins are a group of cyclic non ribosomal polypeptide (NRPs) which are biosynthesized by bacteria belonging to the genus Paenibacillus. Polymyxins consist of 10 amino acid residues, six of which are L α,γ diaminobutyric acid (L DAB). The DAB residues cause polymyxins to have multiple positively charged groups at physiological pH. Seven amino acid residues form the main cyclic component, while the other three extend from one of the cyclic residues as a linear chain terminating in either 6 methyloctanoic acid or 6 methylheptanoic acid at the N terminus. During cyclization, residue 10 is bound to the bridging residue 4. The amino acid residues and DAB monomers are generally in the L (levo) configuration, however certain strains such as P. polymyxa PKB1 have been observed to incorporate DAB with the D (dextro) configuration at position 3 producing variations of polymyxin B.
Polymyxin M is also known as "mattacin".
Биосинтез
Полимиксины производятся нерибосомными системами пептидной синтетазы в грамположительных бактериях, таких как Paenibacillus polymyxa. Подобно другим НРП, полимиксины собираются синтетазами, состоящими из нескольких модулей, каждый из которых содержит набор ферментных доменов, последовательно воздействующих на растущую цепь путем добавления следующего остатка и удлинения цепи посредством образования пептидных связей и реакций конденсации. Заключительные этапы включают домен тиоэстеразы на C-конце последнего модуля для циклизации молекулы и высвобождения цепи из фермента.
The polymyxins are produced by nonribosomal peptide synthetase systems in Gram positive bacteria such as Paenibacillus polymyxa. Like other NRPs, polymyxins are assembled by synthetases with multiple modules, each containing a set of enzyme domains that sequentially operate on the growing chain by adding the next residue and extending the chain through peptide bond formation and condensation reactions. The final steps involve a thioesterase domain at the C terminal of the last module to cyclize the molecule and liberate the chain from the enzyme.
Исследования
Полимиксины используются для нейтрализации или адсорбции контаминантов ЛПС в образцах, например, в иммунологических экспериментах. Минимизация загрязнения ЛПС может быть важна, поскольку ЛПС способен вызывать сильные реакции иммунных клеток, искажая результаты экспериментов. Увеличивая проницаемость бактериальной мембраны, полимиксин также применяется в клинической практике для усиления высвобождения секретируемых токсинов, таких как токсин Шига, из Escherichia coli. Глобальная проблема растущей антимикробной устойчивости привела к возобновлению интереса к их использованию.
Polymyxins are used to neutralize or absorb LPS contaminants in samples, for example in immunological experiments. Minimization of LPS contamination can be important because LPS can evoke strong reactions from immune cells, distorting experimental results. By increasing permeability of the bacterial membrane system, polymyxin is also used in clinical work to increase the release of secreted toxins, such as Shiga toxin, from Escherichia coli. The global problem of advancing antimicrobial resistance has led to a renewed interest in their use.
Смеси соединений в препарате Полимиксин В
В составах для коммерческих фармацевтических препаратов Полимиксина основными полимиксинами являются B1 и B2, составляющие 75% и 15% конечной смеси соответственно. Полимиксин B1, в свою очередь, включает несколько изомеров, таких как изолейциновый полимиксин B1 и B1 1. Аналогично, полимиксины B3 и B4 также различаются в этом положении: B3 содержит октановую кислоту, а B4 – гептановую кислоту.
In formulations for the commercial pharmaceutical Polymyxin drug, the principal Polymyxins are B1 and B2, amounting to 75% and 15% of the final mixture, respectively. Polymyxin B1, in turn, comprises several isomers, like isoleucine polymyxin B1 and B1 1. Similarly, Polymyxins B3 and B4 also differ at this position, with B3 containing octanoic acid and B4 featuring heptanoic acid.