Эйкозаноидтар: құрамы, қасиеттері және физиологиялық ролі

Кіріспе

Қосылыстар класы

Эйкозаноидтар – арахидон қышқылының немесе басқа полиқанықпаған май қышқылдарының (ПҚМҚ) ферменттік немесе ферментсіз тотығу нәтижесінде түзілетін, арахидон қышқылы сияқты шамамен 20 көміртектік бірлікке ие сигналдық молекулалар. Эйкозаноидтар – оксилипиндердің кіші тобы, яғни әртүрлі көміртектік тізбектерге ие окистенген май қышқылдары, және басқа оксилипиндерден жасушалық сигнал беру молекулалары ретінде маңыздылығымен ерекшеленеді. Эйкозаноидтар әртүрлі физиологиялық жүйелерде және патологиялық процестерде қатысады, мысалы: қабынуды, аллергияны, қызбаны және басқа иммундық реакцияларды күшейту немесе тежеу; жүктіліктің аяқталуын және қалыпты босануды реттеу; ауырсыну сезіміне әсер ету; жасушалардың өсуін реттеу; қан қысымын бақылау; және тіндерге қан ағынын реттеу. Бұл қызметтерді атқару кезінде эйкозаноидтар көбінесе автокриндік сигнал беру агенттері ретінде өздерінің пайда болған жасушаларына немесе паракриндік сигнал беру агенттері ретінде оларға жақын жасушаларға әсер етеді. Простагландиндер сияқты кейбір эйкозаноидтар гормондар ретінде эндокриндік рөл атқарып, алыс жасушалардың жұмысына да әсер ете алады. Эйкозаноидтардың көптеген кіші топтары бар, олардың ішінде простагландиндер, тромбоксандар, лейкотриендер, липоксиндер, резольвиндер және эоксиндер ең маңыздылары. ω6 және ω3 ПҚМҚ метаболиттерінің кейбір түрлерінің физиологиялық және патологиялық әрекеттері бір-біріне қарама-қарсы болғандықтан, ω6 ПҚМҚ-ға бай диетаның зиянды салдары ω6 ПҚМҚ-дан түзілген эйкозаноидтардың артық өндірісімен және әрекетімен байланысты, ал ω3 ПҚМҚ-ға бай диетаның пайдалы әсерлері ω3 ПҚМҚ-дан түзілген эйкозаноидтардың артық өндірісімен және әрекетімен байланысты деп саналады. Осы көзқарас бойынша, ω6 ПҚМҚ-дан және ω3 ПҚМҚ-дан түзілген эйкозаноидтардың негізгі жасушаларға кері әсері ω6 және ω3 ПҚМҚ-ға бай диеталардың қабыну және аллергиялық реакцияларға, атеросклерозға, гипертонияға, қатерлі ісікке және басқа да көптеген процестерге зиянды және пайдалы әсерлерін анықтайды.

Eicosanoids are signaling molecules made by the enzymatic or non enzymatic oxidation of arachidonic acid or other polyunsaturated fatty acids (PUFAs) that are, similar to arachidonic acid, around 20 carbon units in length. Eicosanoids are a sub category of oxylipins, i. e. oxidized fatty acids of diverse carbon units in length, and are distinguished from other oxylipins by their overwhelming importance as cell signaling molecules. Eicosanoids function in diverse physiological systems and pathological processes such as: mounting or inhibiting inflammation, allergy, fever and other immune responses; regulating the abortion of pregnancy and normal childbirth; contributing to the perception of pain; regulating cell growth; controlling blood pressure; and modulating the regional flow of blood to tissues. In performing these roles, eicosanoids most often act as autocrine signaling agents to impact their cells of origin or as paracrine signaling agents to impact cells in the proximity of their cells of origin. Some eicosanoids, such as prostaglandins, may also have endocrine roles as hormones to influence the function of distant cells. There are multiple subfamilies of eicosanoids, including most prominently the prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, lipoxins, resolvins, and eoxins. Since certain of the ω 6 and ω 3 PUFA series of metabolites have almost diametrically opposing physiological and pathological activities, it has often been suggested that the deleterious consequences associated with the consumption of ω 6 PUFA rich diets reflects excessive production and activities of ω 6 PUFA derived eicosanoids, while the beneficial effects associated with the consumption of ω 3 PUFA rich diets reflect the excessive production and activities of ω 3 PUFA derived eicosanoids. In this view, the opposing effects of ω 6 PUFA derived and ω 3 PUFA derived eicosanoids on key target cells underlie the detrimental and beneficial effects of ω 6 and ω 3 PUFA rich diets on inflammation and allergy reactions, atherosclerosis, hypertension, cancer growth, and a host of other processes.

Май қышқылдарының көздері

"Эйкозаноид" – метаболизмге ұшыраған немесе басқа жолмен оттегі бар өнімдерге айналған 20 көміртектік тікелей тізбекті PUFA (көп қанықпаған май қышқылдары) үшін қолданылатын жалпы термин. Эйкозаноидтардың ППНҚ-ның прекурсорлары: Арахидон қышқылы (АА), яғни 5Z,8Z,11Z,14Z эйкозатетраен қышқылы – цис конфигурациясындағы төрт қос байланысы бар ω6 май қышқылы (E–Z номенклатурасында Z деп белгіленеді), олардың әрқайсысы 5–6, 8–9, 11–12 және 14–15 көміртектері арасында орналасқан (көміртектердің нөмірленуін қараңыз). Адрен қышқылы (AdA), яғни 7Z,10Z,13Z,16Z докозатетраен қышқылы – 7–8, 10–11, 13–14, 16–17 көміртектері арасында орналасқан төрт цис қос байланысы бар ω6 май қышқылы. Эйкозапентаен қышқылы (EPA), яғни 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z эйкозапентаен қышқылы – әрқайсысы 5–6, 8–9, 11–12, 14–15, 17–18 көміртектері арасында орналасқан бес цис қос байланысы бар ω3 май қышқылы. Дигомо гамма линолен қышқылы (DGLA), яғни 8Z,11Z,14Z эйкозатриен қышқылы – әрқайсысы 8–9, 11–12 және 14–15 көміртектері арасында орналасқан үш цис қос байланысы бар ω6 май қышқылы. Мед қышқылы, яғни 5Z,8Z,11Z эйкозатриен қышқылы – әрқайсысы 5–6, 8–9 және 11–12 көміртектері арасында орналасқан үш цис қос байланысы бар ω9 май қышқылы.

Биосинтез

Эикозаноидтар әдетте жасушаларда сақталмайды, бірақ қажеттілікке қарай синтезделеді. Олар жасушалық және ядролық мембрана құрамына кіретін май қышқылдарынан туындайды. Бұл май қышқылдары мембранадан босатылып, бастапқыда метаболизденіп, кейіннен әртүрлі жолдар арқылы өңделіп, біз биоактивті эикозаноидтар деп танитын көптеген өнімдерге айналады.

Май қышқылдарын жұмылдыру

Эикозаноидтардың биосинтезі жасушаның механикалық жарақаттануы, ишемия, басқа да физикалық өзгерістер, патогендердің шабуылы немесе жақын орналасқан жасушалардың, тіндердің немесе патогендердің (мысалы, хемотаксикалық факторлар, цитокиндер, өсу факторлары және тіпті кейбір эикозаноидтар) ықпалымен белсендіріледі. Белсенді жасушалар мембраналық қоймадан ω6 және ω3 май қышқылдарын босата алатын фосфолипаза А2 (PLA2) деп аталатын ферменттерді жұмылдырады. Бұл май қышқылдары SN2 позициясындағы мембраналық фосфолипидтерге эфирлік байланыс арқылы бекітілген; PLA2 май қышқылын босату үшін эфираза ретінде әрекет етеді. PLA2-нің бірнеше кластары бар, олардың IV типі – цитозолды PLA2 (cPLA2) көптеген жасуша белсенділігі жағдайында май қышқылдарын босатуға жауапты болып көрінеді. cPLA2 SN2 позициясында АА, ЭПА немесе GPLA бар фосфолипидтерге қатысты өте селективті. cPLA2 сондай-ақ лизофосфолипидті босатады, ол тромбоциттерді белсендіретін факторға айналады.

Гидроксиэикозаттетраеноат (HETE) және лейкотриен (LT) жолдары

5 липоксигеназа (5 LO немесе ALOX5) ферменті арахидон қышқылын 5 гидропероксиэйкозатетраеной қышқылына (5 HPETE) айналдырады, ол барлық жасушаларда кездесетін глутатионға тәуелді пероксидазалар арқылы тез босатылып, 5 гидроксиэйкозатетраеной қышқылына (5 HETE) айналады. ALOX5 өзінің LTA синтезалық белсенділігін 5 HPETE-ні лейкотриен A4-ке (LTA4) түрлендіру үшін пайдаланады. LTA4 кейін лейкотриен A4 гидролазасы немесе лейкотриен С4 (LTC4) синтетазасы, немесе микросомалық глутатион S трансферазасы 2 (MGST2) арқылы LTB4-ке немесе LTC4-ке метаболизденеді. Соңғы екі фермент цистеиннің тио (яғни SH) тобының күкірт атомын трипептид – глютамат-цистеин-глицинмен LTA4-тің 6-шы көміртегіне қосып, LTC4 құрайды. Бастапқы жасушадан босатылғаннан кейін, LTC4-тің глютамат және глицин қалдықтары гамма-глутамилтрансфераза және дипептидаза арқылы кезегімен LTD4 және LTE4-ке айналады. LTB4-тің LTC4-ке қарағанда түзілуі LTA4 гидролазасының және LTC4 синтетазасының (немесе жасушалардағы глутатион S трансферазасының) салыстырмалы мөлшеріне байланысты; эозинофилдер, маст жасушалары және альвеолярлық макрофагтар салыстырмалы түрде жоғары LTC4 синтетазасы деңгейіне ие, сондықтан олар LTB4-ке қарағанда немесе одан әлдеқайда көп мөлшерде LTC4 түзеді. 5 LOX цитохром P450 оксигеназаларымен немесе аспиринмен өңделген COX2-мен бірге әрекеттесіп, RvE1, RvE2 және 18S RvE1 резольвиндерін түзетуі мүмкін (қараңыз). Арахидонат 12 липоксигеназа (12 LO немесе ALOX12) ферменті арахидон қышқылын 12 гидропероксиэйкозатетраеной қышқылының (12 HPETE) S стереоизомеріне метаболизмдейді, ол жасушалық пероксидазалар арқылы 12 гидроксиэйкозатетраеной қышқылының (12 HETE) S стереоизомеріне тез айналады немесе HxA3 және HxB сияқты гепоксилиндерге (Hx) одан әрі метаболизденеді. 15 липоксигеназа 1 (15 LO 1 немесе ALOX15) және 15 липоксигеназа 2 (15 LO 2, ALOX15B) ферменттері арахидон қышқылын 15 гидропероксиэйкозатетраеной қышқылының (15(S) HPETE) S стереоизомеріне метаболизмдейді, ол жасушалық пероксидазалар арқылы 15 гидроксиэйкозатетраеной қышқылының (15(S) HETE) S стереоизомеріне тез айналады. 15 липоксигеназалар (әсіресе ALOX15) 5 липоксигеназа, 12 липоксигеназа немесе аспиринмен өңделген COX2-мен бірге липоксиндер мен эпилипоксиндерді, немесе P450 оксигеназаларымен немесе аспиринмен өңделген COX2-мен бірге Резольвин E3-ті түзетуі мүмкін (қараңыз). Цитохром P450 (CYP450) микросомалық байланысқан ω гидроксилазаларының бір тобы арахидон қышқылын омега-окистеу реакциясы арқылы 20 гидроксиэйкозатетраеной қышқылына (20 HETE) және 19 гидроксиэйкозатетраеной қышқылына метаболизмдейді.

The enzyme 5 lipoxygenase (5 LO or ALOX5) converts arachidonic acid into 5 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5 HPETE), which may be released and rapidly reduced to 5 hydroxyeicosatetraenoic acid (5 HETE) by ubiquitous cellular glutathione dependent peroxidases. Alternately, ALOX5 uses its LTA synthase activity to act convert 5 HPETE to leukotriene A4 (LTA4). LTA4 is then metabolized either to LTB4 by leukotriene A4 hydrolase or leukotriene C4 (LTC4) by either LTC4 synthase or microsomal glutathione S transferase 2 (MGST2). Either of the latter two enzymes act to attach the sulfur of cysteine's thio (i. e. SH) group in the tripeptide glutamate cysteine glycine to carbon 6 of LTA4 thereby forming LTC4. After release from its parent cell, the glutamate and glycine residues of LTC4 are removed step wise by gamma glutamyltransferase and a dipeptidase to form sequentially LTD4 and LTE4. The decision to form LTB4 versus LTC4 depends on the relative content of LTA4 hydrolase versus LTC4 synthase (or glutathione S transferase in cells; eosinophils, mast cells, and alveolar macrophages possess relatively high levels of LTC4 synthase and accordingly form LTC4 rather than or to a far greater extent than LTB4. 5 LOX may also work in series with cytochrome P450 oxygenases or aspirin treated COX2 to form Resolvins RvE1, RvE2, and 18S RvE1 (see ). The enzyme arachidonate 12 lipoxygenase (12 LO or ALOX12) metabolizes arachidonic acid to the S stereoisomer of 12 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (12 HPETE) which is rapidly reduced by cellular peroxidases to the S stereoisomer of 12 hydroxyeicosatetraenoic acid (12 HETE) or further metabolized to hepoxilins (Hx) such as HxA3 and HxB. The enzymes 15 lipoxygenase 1 (15 LO 1 or ALOX15) and 15 lipoxygenase 2 (15 LO 2, ALOX15B) metabolize arachidonic acid to the S stereoisomer of 15 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (15(S) HPETE) which is rapidly reduced by cellular peroxidases to the S stereoisomer of 15 hydroxyeicosatetraenoic acid (15(S) HETE). The 15 lipoxygenases (particularly ALOX15) may also act in series with 5 lipoxygenase, 12 lipoxygenase, or aspirin treated COX2 to form the lipoxins and epi lipoxins or with P450 oxygenases or aspirin treated COX2
to form Resolvin E3 (see ). A subset of cytochrome P450 (CYP450) microsome bound ω hydroxylases metabolize arachidonic acid to 20 hydroxyeicosatetraenoic acid (20 HETE) and 19 hydroxyeicosatetraenoic acid by an omega oxidation reaction.

Эпоксиеикосаноидтық жол

Адам цитохром P450 (CYP) эпоксигеназалары, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 және CYP2S1 арахидон қышқылын классикалық емес эпоксиэкозатриен қышқылдарына (EET) айналдырады, осы үшін май қышқылының қос байланыстарының бірін эпоксидіне түрлендіріп, 14,15 ETE, 11,12 EET, 8,9 ETE және 4,5 ETE сияқты бір немесе бірнеше EET-терді жасайды. 14,15 EET және 11,12 EET – сүтқоректілердің, соның ішінде адамның тіндерінен түзілетін басты EET-тер. Осы CYP-лермен қатар CYP4A1, CYP4F8 және CYP4F12 эйкозапентаено қышқылын бес эпоксидті эпоксиэикозатетраено қышқылына (EEQ) айналдырады, яғни 17,18 EEQ, 14,15 EEQ, 11,12 EEQ, 8,9 EEQ және 5,6 EEQ.

Циклопентенон простагландиндері

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12 PGJ2 және 15 дезокс Δ12,14 PGJ2 түрлі жануарлар модельдерінде қабынуға қарсы және қабынуды шешу әрекеттерінің кең спектрін көрсетеді. CYSLTR1 рецепторын белсендіретін препараттар, атап айтқанда, монтелукаст, зафирлукаст және пранлукаст, аллергендік астма мен ринитті ұстап тұру емдеуі ретінде клиникалық түрде қолданылады; беймезгілікке қарсы қабынуға қарсы препараттар тудырған астма және ринит (аспиринмен күшейтілген тыныс алу жолдары ауруына қараңыз); жаттығулар мен суық ауа тудырған астма (жаттығу арқылы шақырылған бронхоспазмға қараңыз); және аденотонзилярлық гипертрофияға байланысты балалардың ұйқыдағы апноэсі (қараңыз). Антигистаминдік препараттармен бірге қолданғанда, олар есекжем сияқты қызылша ауруларын емдеуде де тиімді болуы мүмкін.

Липоксиндер мен эпилипоксиндер

LxA4, LxB4, 15 epi LxA4 және 15 epi LXB4, еикозаноидтердің арнайы прорезолвинг медиаторлар класының басқа мүшелері сияқты, қабынуға қарсы және қабынуды шешуге қабілетті. Рандомизацияланған бақылаулы сынақта LXA4 AT және салыстырмалы түрде тұрақты LXB4 аналогы, 15R/S метил LXB4, 60 нәрестеге жасалған зерттеуде экземаның ауырлығын азайтты, ал тағы бір зерттеуде ингаляцияланған LXA4 астмамен ауыратын науқастарда LTC4-ке басталган бронхопровокацияны төмендетті.

Эоксиндер

Эоксиндер (EXC4, EXD4, EXE5) жаңадан сипатталған. Олар ex vivo адамның қан тамырлары эндотелийлік модель жүйесінде қан тамырларының өткізгіштігін күшейтеді. 32 ерікті қатысқан шағын зерттеуде, ауыр астмасы және аспиринге төзімсіздігі бар еріктілерден бөліп алынған эозинофилдердің EXC4 өндірісі, сау еріктілер мен жеңіл астмасы бар науқастардан алынған эозинофилдерге қарағанда жоғары болды. Осы нәтижелер эоксиндердің қабынуды күшейту әрекеттерін көрсетіп, олардың әртүрлі аллергиялық реакцияларға қатысы болуы мүмкін деген жорамалға негіз болды. Рид-Штернберг жасушаларының эоксиндер өндіруі олардың Ходжкин ауруына қатысы бар деген пікірге әкелді. Дегенмен, эоксиндердің клиникалық маңыздылығы әлі дәлелденбеді.

Эикозапентаеной қышқылының резольвин метаболиттері

RvE1, 18S RvE1, RvE2 және RvE3, басқа арнайы прорезолвинг медиаторлар класының мүшелері сияқты, қабынуға қарсы және қабынуды шешуге қабілетті. RvE1-нің синтетикалық аналогы қабынуға негізделген құрғақ көз синдромын емдеу үшін III фазалық клиникалық сынақтардан өтуде (клиникалық зерттеулердің фазаларына қараңыз); осы зерттеумен қатар, түрлі көз жағдайларын емдеу үшін RvE1 аналогы қолданылатын басқа клиникалық сынақтар (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 және NCT02329743) жүріп жатыр.

Эикозапентаено қышқылының басқа да метаболиттері

Эикозапентаено қышқылының арахидон қышқылынан туындаған простаноидтардың, HETE және LT аналогтарына ұқсас заттарға мыналар жатады: 3-ші серия простаноидтар (мысалы, PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 және TXA3), гидроксиэикозапентаено қышқылдары (мысалы, 5 HEPE, 12 HEPE, 15 HEPE және 20 HEPE) және 5-ші серия ЛТ (мысалы, LTB5, LTC5, LTD5 және LTE5). Көптеген 3-ші серия простаноидтардың, гидроксиэикозапентаено қышқылдарының және 5-ші серия ЛТ-ның олардың мақсатты жасушалары мен тіндеріне арахидон қышқылынан туындаған аналогтарына қарағанда нашаррақ стимуляторлар екені көрсетілген немесе болжамдалған. Олар арахидонаттан алынған аналогтарының әсерін азайту үшін олардың өндірісін нашаррақ аналогтармен алмастыру мүмкіндігі қарастырылады. Эоксиндердің эикозапентаено қышқылынан алынған аналогтары сипатталмаған.

Қабынудағы рөлі

Ежелгі заманнан бері қабынудың негізгі белгілері: жылу (calor), ауырсыну (dolor), ісіну (tumor) және қызыл түс (rubor) деп аталады. Эйкозаноидтар осы белгілердің әрқайсысына қатысады. Қызыл түс – жәндіктің шағуы классикалық қабыну реакциясын тудырады. Қысқа уақыт әрекет ететін қан тамырларын тарылтатын заттар – TXA2 – жарақаттан кейін жылдам бөлінеді. Зақымдалған жер қысқа мерзімге ағарады. Содан кейін TXA2 қан тамырларын кеңейтетін PGE2 және LTB4 бөлінуіне көмектеседі. Қан тамырлары толып, жарақат қызыл түске енеді. Ісіну – LTB4 қан тамырларын көбірек өткізгіш етеді. Плазма жалғастырғыш тіндерге сіңіп, олар ісінеді. Бұл процесте қабынуға түрткіс беретін цитокиндер де бөлінеді. Ауырсыну – Цитокиндер COX 2 активтілігін арттырады. Бұл PGE2 деңгейін көтеріп, ауырсыну нейрондарын сезімтал етеді. Жылу – PGE2 сонымен қатар күшті қыздырушы агент болып табылады. Аспирин және ҚТЖС (NSAID) – COX жолын бұзатын және простаноидтардың синтезін тоқтататын дәрілер – қызбаны немесе оқшауланған қабынудың жылуын басады.

Тарих

1930 жылы гинеколог Рафаэль Курзрок пен фармаколог Чарльз Лейб простагландинді ұрықтың спермасының құрамындағы компонент ретінде сипаттады. 1929-1932 жылдар аралығында Бёрр мен Бёрр жануарлардың рационындағы майдың мөлшерін шектеу дефицитке алып келетінін көрсетті және алғаш рет қажетті май қышқылдарын сипаттады. 1935 жылы фон Эйлер простагландинді анықтады. 1964 жылы Бергстрем мен Самуэльсон бұл байқауларды байланыстырды, олар "классикалық" эйкозаноидтардың бұрын қажетті май қышқылдарының бірі саналған арахидон қышқылынан түзілетінін көрсетті. 1971 жылы Вэйн аспирин мен оған ұқсас препараттар простагландин синтезін тежейтінін көрсетті. Фон Эйлер 1970 жылы медицина саласындағы Нобель сыйлығын алды, ал 1982 жылы Самуэльсон, Вэйн және Бергстрем де осы сыйлыққа ие болды. Е. Дж. Кори 1990 жылы химия саласындағы Нобель сыйлығын алды, негізінен простагландиндерді синтездегені үшін.