Эйкозаноиды: сигнальные молекулы и их роль в физиологических процессах

Введение

Класс соединений

Эйкозаноиды – это сигнальные молекулы, образующиеся в результате ферментативного или неферментативного окисления арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, подобно арахидоновой кислоте, содержат около 20 углеродных атомов. Эйкозаноиды являются подкатегорией оксилипинов, то есть окисленных жирных кислот различной длины цепи, и отличаются от других оксилипинов своим первостепенным значением в качестве молекул клеточной сигнализации. Эйкозаноиды участвуют в различных физиологических системах и патологических процессах, таких как: усиление или подавление воспаления, аллергии, лихорадки и других иммунных ответов; регуляция прерывания беременности и нормальных родов; участие в восприятии боли; регуляция роста клеток; контроль артериального давления; и модуляция регионарного кровотока в тканях. Выполняя эти функции, эйкозаноиды чаще всего действуют как аутокринные сигнальные агенты, влияя на клетки, в которых они образовались, или как паракринные сигнальные агенты, влияя на клетки, расположенные вблизи клеток их происхождения. Некоторые эйкозаноиды, такие как простагландины, также могут выполнять эндокринную роль в качестве гормонов, влияющих на функцию отдаленных клеток. Существует несколько подсемейств эйкозаноидов, наиболее известными из которых являются простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, липоксины, резольвины и эоксины. Поскольку определенные метаболиты рядов ω-6 и ω-3 ПНЖК обладают почти диаметрально противоположной физиологической и патологической активностью, часто предполагается, что негативные последствия, связанные с потреблением диет, богатых ω-6 ПНЖК, отражают избыточную продукцию и активность эйкозаноидов, полученных из ω-6 ПНЖК, в то время как положительные эффекты, связанные с потреблением диет, богатых ω-3 ПНЖК, отражают избыточную продукцию и активность эйкозаноидов, полученных из ω-3 ПНЖК. Согласно этой точке зрения, противоположное влияние эйкозаноидов, полученных из ω-6 и ω-3 ПНЖК, на ключевые клетки-мишени лежит в основе как вредных, так и полезных эффектов диет, богатых ω-6 и ω-3 ПНЖК, на воспаление и аллергические реакции, атеросклероз, гипертонию, рост раковых клеток и множество других процессов.

Eicosanoids are signaling molecules made by the enzymatic or non enzymatic oxidation of arachidonic acid or other polyunsaturated fatty acids (PUFAs) that are, similar to arachidonic acid, around 20 carbon units in length. Eicosanoids are a sub category of oxylipins, i. e. oxidized fatty acids of diverse carbon units in length, and are distinguished from other oxylipins by their overwhelming importance as cell signaling molecules. Eicosanoids function in diverse physiological systems and pathological processes such as: mounting or inhibiting inflammation, allergy, fever and other immune responses; regulating the abortion of pregnancy and normal childbirth; contributing to the perception of pain; regulating cell growth; controlling blood pressure; and modulating the regional flow of blood to tissues. In performing these roles, eicosanoids most often act as autocrine signaling agents to impact their cells of origin or as paracrine signaling agents to impact cells in the proximity of their cells of origin. Some eicosanoids, such as prostaglandins, may also have endocrine roles as hormones to influence the function of distant cells. There are multiple subfamilies of eicosanoids, including most prominently the prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, lipoxins, resolvins, and eoxins. Since certain of the ω 6 and ω 3 PUFA series of metabolites have almost diametrically opposing physiological and pathological activities, it has often been suggested that the deleterious consequences associated with the consumption of ω 6 PUFA rich diets reflects excessive production and activities of ω 6 PUFA derived eicosanoids, while the beneficial effects associated with the consumption of ω 3 PUFA rich diets reflect the excessive production and activities of ω 3 PUFA derived eicosanoids. In this view, the opposing effects of ω 6 PUFA derived and ω 3 PUFA derived eicosanoids on key target cells underlie the detrimental and beneficial effects of ω 6 and ω 3 PUFA rich diets on inflammation and allergy reactions, atherosclerosis, hypertension, cancer growth, and a host of other processes.

Источники жирных кислот

"Эйкозаноид" – это собирательное название для ПНЖК (полиненасыщенных жирных кислот) с прямой цепью, содержащих 20 атомов углерода, которые подвергаются метаболизму или иному превращению в кислородсодержащие продукты. Прекурсорами ПНЖК для эйкозаноидов являются: Арахидоновая кислота (AA), то есть 5Z,8Z,11Z,14Z эйкозатетраеновая кислота, – это ω6 жирная кислота с четырьмя двойными связями в цис-конфигурации (обозначаемой Z в нотации E–Z), каждая из которых расположена между атомами углерода 5–6, 8–9, 11–12 и 14–15 (см. нумерацию атомов углерода). Адреновая кислота (AdA), то есть 7Z,10Z,13Z,16Z докозатетраеновая кислота, – это ω6 жирная кислота с четырьмя цис-двойными связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 7–8, 10–11, 13–14 и 16–17. Эйкозапентаеновая кислота (EPA), то есть 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z эйкозапентаеновая кислота, – это ω3 жирная кислота с пятью цис-двойными связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 5–6, 8–9, 11–12, 14–15 и 17–18. Дигомо-гамма-линоленовая кислота (DGLA), то есть 8Z,11Z,14Z эйкозатриеновая кислота, – это ω6 жирная кислота с тремя цис-двойными связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 8–9, 11–12 и 14–15. Меадовая кислота, то есть 5Z,8Z,11Z эйкозатриеновая кислота, представляет собой ω9 жирную кислоту, содержащую три цис-двойные связи, каждая из которых расположена между атомами углерода 5–6, 8–9 и 11–12.

Биосинтез

Эйкозаноиды обычно не накапливаются в клетках, а синтезируются по мере надобности. Они происходят из жирных кислот, составляющих клеточную и ядерную мембраны. Эти жирные кислоты должны быть высвобождены из своих мембранных позиций и затем первоначально метаболизированы в продукты, которые в большинстве случаев подвергаются дальнейшей трансформации по различным метаболическим путям, образуя широкий спектр соединений, известных как биоактивные эйкозаноиды.

Мобилизация жирных кислот

Биосинтез эйкозаноидов начинается, когда клетка активируется механической травмой, ишемией, другими физическими воздействиями, атакой патогенов или стимулами, выделяемыми соседними клетками, тканями или патогенами, такими как хемотаксические факторы, цитокины, факторы роста и даже определенные эйкозаноиды. Активированные клетки затем мобилизуют ферменты, называемые фосфолипазами A2 (PLA2), способные высвобождать ω-6 и ω-3 жирные кислоты из мембранных запасов. Эти жирные кислоты связаны сложноэфирной связью с SN2-позицией мембранных фосфолипидов; PLA2 действуют как эфиразы, расщепляя сложноэфирную связь и высвобождая жирную кислоту. Существует несколько классов PLA2, при этом цитозольные PLA2 типа IV (cPLA2) предположительно отвечают за высвобождение жирных кислот во многих условиях активации клеток. cPLA2 специфически воздействуют на фосфолипиды, содержащие AA, EPA или GPLA в их SN2-позиции. cPLA2 также может высвобождать лизофосфолипид, который превращается в активирующий фактор тромбоцитов.

Гидроксиэикозатетраеноат (HETE) и лейкотриен (LT)

Фермент 5-липоксигеназа (5 LO или ALOX5) превращает арахидоновую кислоту в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5 HPETE), которая может высвобождаться и быстро восстанавливаться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5 HETE) повсеместными клеточными глутатионзависимыми пероксидазами. В качестве альтернативы, ALOX5 использует свою LTA-синтазную активность для превращения 5 HPETE в лейкотриен A4 (LTA4). Затем LTA4 метаболизируется либо в LTB4 лейкотриен-A4 гидролазой, либо в лейкотриен C4 (LTC4) посредством LTC4-синтазы или микросомальной глутатион-S-трансферазы 2 (MGST2). Любой из этих двух ферментов присоединяет серу тиольной (т.е. SH) группы цистеина в трипептиде глутамат-цистеин-глицин к углероду 6 LTA4, тем самым образуя LTC4. После высвобождения из исходной клетки остатки глутамата и глицина LTC4 последовательно удаляются γ-глутамилтрансферазой и дипептидазой с образованием LTD4 и LTE4. Решение о формировании LTB4 по сравнению с LTC4 зависит от относительного содержания LTA4-гидролазы и LTC4-синтазы (или глутатион-S-трансферазы в клетках; эозинофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги обладают относительно высоким уровнем LTC4-синтазы и, соответственно, образуют LTC4 в большей или значительно большей степени, чем LTB4). 5 LOX также может действовать последовательно с цитохромными P450-оксигеназами или COX2, обработанной аспирином, с образованием Resolvins RvE1, RvE2 и 18S RvE1 (см.). Фермент арахидонат 12-липоксигеназа (12 LO или ALOX12) метаболизирует арахидоновую кислоту в S-стереоизомер 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (12 HPETE), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами в S-стереоизомер 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12 HETE) или далее метаболизируется в гепоксилины (Hx), такие как HxA3 и HxB. Ферменты 15-липоксигеназа 1 (15 LO 1 или ALOX15) и 15-липоксигеназа 2 (15 LO 2, ALOX15B) метаболизируют арахидоновую кислоту в S-стереоизомер 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S) HPETE), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами в S-стереоизомер 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S) HETE). 15-липоксигеназы (особенно ALOX15) могут также действовать последовательно с 5-липоксигеназой, 12-липоксигеназой или COX2, обработанной аспирином, для образования липоксинов и эпилипоксинов или с P450-оксигеназой или COX2, обработанной аспирином, для образования Resolvin E3 (см.). Подмножество цитохрома P450 (CYP450) микросомных ω-гидроксилаз метаболизирует арахидоновую кислоту до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20 HETE) и 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты посредством ω-окислительной реакции.

The enzyme 5 lipoxygenase (5 LO or ALOX5) converts arachidonic acid into 5 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5 HPETE), which may be released and rapidly reduced to 5 hydroxyeicosatetraenoic acid (5 HETE) by ubiquitous cellular glutathione dependent peroxidases. Alternately, ALOX5 uses its LTA synthase activity to act convert 5 HPETE to leukotriene A4 (LTA4). LTA4 is then metabolized either to LTB4 by leukotriene A4 hydrolase or leukotriene C4 (LTC4) by either LTC4 synthase or microsomal glutathione S transferase 2 (MGST2). Either of the latter two enzymes act to attach the sulfur of cysteine's thio (i. e. SH) group in the tripeptide glutamate cysteine glycine to carbon 6 of LTA4 thereby forming LTC4. After release from its parent cell, the glutamate and glycine residues of LTC4 are removed step wise by gamma glutamyltransferase and a dipeptidase to form sequentially LTD4 and LTE4. The decision to form LTB4 versus LTC4 depends on the relative content of LTA4 hydrolase versus LTC4 synthase (or glutathione S transferase in cells; eosinophils, mast cells, and alveolar macrophages possess relatively high levels of LTC4 synthase and accordingly form LTC4 rather than or to a far greater extent than LTB4. 5 LOX may also work in series with cytochrome P450 oxygenases or aspirin treated COX2 to form Resolvins RvE1, RvE2, and 18S RvE1 (see ). The enzyme arachidonate 12 lipoxygenase (12 LO or ALOX12) metabolizes arachidonic acid to the S stereoisomer of 12 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (12 HPETE) which is rapidly reduced by cellular peroxidases to the S stereoisomer of 12 hydroxyeicosatetraenoic acid (12 HETE) or further metabolized to hepoxilins (Hx) such as HxA3 and HxB. The enzymes 15 lipoxygenase 1 (15 LO 1 or ALOX15) and 15 lipoxygenase 2 (15 LO 2, ALOX15B) metabolize arachidonic acid to the S stereoisomer of 15 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (15(S) HPETE) which is rapidly reduced by cellular peroxidases to the S stereoisomer of 15 hydroxyeicosatetraenoic acid (15(S) HETE). The 15 lipoxygenases (particularly ALOX15) may also act in series with 5 lipoxygenase, 12 lipoxygenase, or aspirin treated COX2 to form the lipoxins and epi lipoxins or with P450 oxygenases or aspirin treated COX2
to form Resolvin E3 (see ). A subset of cytochrome P450 (CYP450) microsome bound ω hydroxylases metabolize arachidonic acid to 20 hydroxyeicosatetraenoic acid (20 HETE) and 19 hydroxyeicosatetraenoic acid by an omega oxidation reaction.

Эпоксиикозаноидная траектория

Эпоксигеназы цитохрома P450 (CYP), CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизируют арахидоновую кислоту до неклассических эпоксиеикозатриеновых кислот (ЭЭК) путем преобразования одной из двойных связей жирной кислоты в эпоксид, формируя один или несколько из следующих ЭЭК: 14,15-ЭЭТ, 11,12-ЭЭК, 8,9-ЭЭТ и 4,5-ЭЭТ. 14,15-ЭЭТ и 11,12-ЭЭТ являются основными ЭЭК, производимыми тканями млекопитающих, включая ткани человека. Те же самые CYP, а также CYP4A1, CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту до пяти эпоксидированных эпоксиеикозатетраеновых кислот (ЭЭК), а именно: 17,18-ЭЭК, 14,15-ЭЭК, 11,12-ЭЭК, 8,9-ЭЭК и 5,6-ЭЭК.

Циклопентенон простагландины

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12 PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14 PGJ2 демонстрируют широкий спектр противовоспалительных и разрешающих воспаление эффектов в различных моделях на животных. Препараты, блокирующие их активацию рецептора CYSLTR1, такие как монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст, используются клинически для поддерживающей терапии аллергической астмы и ринита; астмы и ринита, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами (см. аспирин-индуцированное респираторное заболевание); астмы, вызванной физическими упражнениями и холодным воздухом (см. бронхоконстрикция, вызванная физическими упражнениями); и детского обструктивного апноэ сна, обусловленного гипертрофией аденоидов и миндалин (см.). В сочетании с антигистаминной терапией они также могут быть полезны при лечении уртикарных заболеваний, таких как крапивница.

Липоксины и эпилипоксины

LxA4, LxB4, 15 эпи LxA4 и 15 эпи LXB4, как и другие представители специализированного класса прорезолютивных медиаторов эйкозаноидов, обладают противовоспалительной и активностью, способствующей разрешению воспаления. В рандомизированном контролируемом исследовании AT LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, метил 15R/S LXB4, снизили тяжесть экземы в исследовании, в котором приняли участие 60 младенцев, а в другом исследовании ингалируемый LXA4 уменьшил бронхопровокацию, вызванную LTC4, у пациентов с астмой.

Эоксины

Эоксины (EXC4, EXD4, EXE5) – недавно описанные вещества. Они стимулируют сосудистую проницаемость в модели системы человеческого сосудистого эндотелия, полученной ex vivo, и в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев выработка EXC4 эозинофилами, выделенными у пациентов с тяжелой астмой и непереносимостью аспирина, оказалась выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой формой астмы; эти данные позволяют предположить, что эоксины обладают провоспалительным действием и, следовательно, могут быть вовлечены в различные аллергические реакции. Обнаружение продукции эоксинов клетками Рида-Штернберга также привело к предположению об их роли в болезни Ходжкина. Однако клиническая значимость эоксинов пока не установлена.

Метаболиты эикозапентаеновой кислоты, содержащиеся в резольвине

RvE1, 18S RvE1, RvE2 и RvE3, как и другие представители специализированного класса проразрешающих медиаторов (эйкозаноидов), обладают противовоспалительной и активностью, способствующей разрешению воспаления. Синтетический аналог RvE1 находится на III фазе клинических испытаний (см. Фазы клинических исследований) для лечения синдрома сухого глаза, обусловленного воспалением; параллельно с этим исследованием, проводятся другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных заболеваний глаз.

Другие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты

Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты, являющиеся аналогами простаноидов, HETE и лейкотриенов, производных арахидоновой кислоты, включают в себя: простаноиды 3-й серии (например, PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 и TXA3), гидроксиэйкозапентаеновые кислоты (например, 5 HEPE, 12 HEPE, 15 HEPE и 20 HEPE) и лейкотриены 5-й серии (например, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5). Показано или предполагается, что многие простаноиды 3-й серии, гидроксиэйкозапентаеновые кислоты и лейкотриены 5-й серии являются более слабыми стимуляторами своих клеток и тканей-мишеней, чем их аналоги, полученные из арахидоновой кислоты. Предполагается, что они снижают действие аналогов, производных арахидоновой кислоты, замещая их выработку более слабыми аналогами. Аналоги эйкозапентаеновой кислоты, соответствующие эоксинам, не описаны.

Роль в воспалении

С древности основные признаки воспаления были известны как: calor (тепло), dolor (боль), tumor (отёк) и rubor (краснота). Эйкозаноиды участвуют в каждом из этих признаков. Краснота – укус насекомого вызывает классическую воспалительную реакцию. Кратковременные сосудосуживающие вещества – TXA2 – быстро высвобождаются после травмы. Место повреждения может на мгновение побледнеть. Затем TXA2 опосредует высвобождение сосудорасширяющих веществ PGE2 и LTB4. Кровеносные сосуды расширяются и наполняются кровью, и поврежденное место краснеет. Отёк – LTB4 делает кровеносные сосуды более проницаемыми. Плазма просачивается в соединительную ткань, вызывая отёк. В процессе также происходит потеря провоспалительных цитокинов. Боль – цитокины повышают активность COX 2. Это приводит к увеличению уровня PGE2, что повышает чувствительность болевых нейронов. Жар – PGE2 также является мощным пиретическим агентом. Аспирин и НПВС – препараты, блокирующие пути COX и останавливающие синтез простаноидов – снижают лихорадку или жар при локализованном воспалении.

История

В 1930 году гинеколог Рафаэль Курзрок и фармаколог Чарльз Лейб охарактеризовали простагландин как компонент семенной жидкости. В период с 1929 по 1932 год Берр и Берр показали, что ограничение потребления жиров в рационе животных приводит к развитию заболевания, вызванного дефицитом, и впервые описали незаменимые жирные кислоты. В 1935 году фон Эйлер идентифицировал простагландин. В 1964 году Бергстрем и Самуэльсон связали эти наблюдения, показав, что "классические" эйкозаноиды образуются из арахидоновой кислоты, которая ранее рассматривалась как одна из незаменимых жирных кислот. В 1971 году Вэйн продемонстрировал, что аспирин и аналогичные препараты ингибируют синтез простагландинов. Фон Эйлер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1970 году, которую в 1982 году также получили Самуэльсон, Вэйн и Бергстрем. Э. Дж. Кори был удостоен Нобелевской премии по химии в 1990 году, в основном за синтез простагландинов.