Кіріспе

Токсикологиядағы түсінік. Гентоксичность – химиялық агенттердің генетикалық ақпаратқа зақым келтіріп, мутацияларға алып келетін қасиеті, бұл қатерлі ісікке әкелуі мүмкін. Гентоксичность пен мутагендік әсерді жиі шатастырады, бірақ барлық мутагендер генотоксикалық болып табылады, алайда кейбір генотоксикалық заттар мутагендік емес. Бұл өзгерістер ДНК-ға тікелей немесе жанама түрде әсер етуі мүмкін: мутацияларды тудыру, оқиғалардың уақтылы емес белсендірілуі және мутацияларға әкелетін тікелей ДНК зақымдануы. Тұрақты, мұраға берілетін өзгерістер организмнің соматикалық жасушаларына немесе болашақ ұрпаққа берілетін герм жасушаларына әсер етуі мүмкін. Жасушалар ДНК жөндеу немесе апоптоз арқылы генотоксикалық мутацияның көрінісін болдырмауға тырысады; алайда, зақымдану әрқашан мутагенезге алып келмейді. Генотоксикалық молекулаларды анықтау үшін зерттеушілер уытты субстраттарға ұшыраған жасушалардағы ДНК зақымдануын зерттейді. Бұл ДНК зақымдануы бір және екі тізбектің үзілуі, экзизиялық жөндеудің жоғалуы, өзара байланыстардың пайда болуы, сілтіге сезімтал орындар, нүктелік мутациялар және құрылымдық және сандық хромосомалық аберрациялар түрінде болуы мүмкін. Генетикалық материалдың тұтастығының бұзылуы қатерлі ісіктерге себеп болуы белгілі. Осының салдарынан, ДНК-ға зақым келтіру потенциалын бағау үшін, бұл қатерлі ісікке алып келуі мүмкін, Ames сынағы, in vitro және in vivo токсикологиялық сынақтар, сондай-ақ кометалық сынақ сияқты көптеген күрделі әдістер әзірленді.

Механизм

Геноуытты заттар ДНК тізбегі мен құрылымымен өзара әрекеттесу арқылы жасушадағы генетикалық материалға зақым келтіреді. Мысалы, ауыспалы металл хром жоғары валентті тотығу күйінде ДНК-мен әрекеттеседі, нәтижесінде ДНК зақымдануы пайда болады, ол канцерогенезге алып келеді. Cr(V) метастабильді тотығу күйі редуктивті белсендіру арқылы қол жеткізіледі. Зерттеушілер Cr(V) Salen кешенін қолданып, ДНК мен канцерогенді хромның өзара әрекеттесуін зерттеу үшін тәжірибе жүргізді, бұл кешен белгілі бір тотығу күйінде болды. Өзара әрекеттесу генетикалық тізбектегі гуанин нуклеотидіне қатысты болды. Cr(V) Salen кешенінің гуанин базасымен өзара әрекеттесуін шектеу үшін зерттеушілер базаларды 8-оксо G-ға өзгертіп, сайтқа тән тотығуды қамтамасыз етті. Екі молекула арасындағы реакция ДНК зақымдануына әкелді; модификацияланған базалық орында байқалған екі зақымдану – гуанидиногидантоин және спироиминодигидантоин. Зақымдану орнын одан әрі талдау үшін полимераза тоқтағаны және адениннің 8-оксо G базасының қарама-қарсы ДНК тізбегіне қате енгені анықталды. Сондықтан, бұл зақымданулар негізінен G > T трансверсиясын қамтиды. Жоғары валентті хром канцероген ретінде әрекет етеді, өйткені зерттеушілер "хроматқа ұшыраған адамдарда қатерлі ісікке әкелетін ДНК зақымдануының in vivo қалыптасуы үшін жоғары валентті хром мен ДНК арасындағы өзара әрекеттесудің зақымдану механизмі мен базалық тотығу өнімдері маңызды" деген қорытындыға келді. Гендердегі ең көп кездесетін мутациялар – G:C > T:A трансверсиясы және тандемдік базалық алмастыру. Пирролизидин алкалоидтары in vivo және in vitro мутагендік қасиеттеріне ие, сондықтан бауырда канцерогенездің пайда болуына жауапты.

Сынау әдістері

Гентоксикалық сынақтың мақсаты – субстраттың генетикалық материалға әсер ететінін немесе қатерлі ісік тудыру мүмкіндігін анықтау. Бұл сынақ бактерия, ашытқы және сүтқоректі жасушаларында жүргізіледі.

in vitro токсикологиялық зерттеулер

In vitro сынақтың мақсаты – субстраттың, өнімнің немесе қоршаған орта факторының генетикалық зақым келтіретінін анықтау. Бір техника – әртүрлі сүтқоректі жасушаларын пайдалана отырып, цитогенетикалық зерттеулерді жүргізу.

in vivo сынағы

In vivo тестілеудің мақсаты – хромосомалық құрылымға әсер ететін немесе хромосома санының өзгеруіне алып келетін митоздық аппаратты бұзатын ДНК зақымдану мүмкіндігін анықтау. Генотоксикалық әсерге ықпал ететін факторлар – ADME және ДНК жөндеу. Бұл тесттер in vitro сынақтарында анықталмаған генотоксикалық заттарды да анықтауға көмектеседі. ДНК-ның шақырылған зақымдануының оң нәтижесі – микроядролы ПКЭ жиілігінің жоғарылауы.

Қатерлі ісік

Егер зақымдану клетканың өліміне әкелмесе, делециялар, үзілістер және/немесе қайта орналасулар сияқты генотоксикалық әсерлер қатерлі ісікке алып келуі мүмкін. Жүзілуге бейім аймақтар, нәзік орындар деп аталады, олар генотоксикалық агенттердің (мысалы, пестицидтердің) салдарынан туындауы мүмкін. Кейбір химиялық заттар хромосоманың онкогендер орналасқан аймақтарында нәзік орындарды тудыруға қабілетті, бұл канцерогендік әсерлерге әкелуі мүмкін. Осы тұжырымға сәйкес, кейбір пестицидтер қоспаларына кәсіби жолмен ұшырау, ұшыраған адамдарда генотоксикалық зақымданудың күшеюімен тікелей байланысты. ДНК зақымдануының ауырлығы халықтың әртүрлі топтарында біркелкі емес, себебі адамдар генотоксикалық заттарды белсендіру немесе залалсыздандыру қабілеті бойынша өзгеше, бұл жеке адамдар арасында қатерлі ісікке шалдығу жиілігінің өзгеруіне әкеледі. Кейбір қосылыстарды залалсыздандыру қабілетінің айырмашылығы химиялық заттардың метаболизміне қатысатын гендердің жеке адамдардың мұрагерлік полиморфизміне байланысты. Айнымалылық ДНК жөндеу механизмдерінің тиімділігіндегі жеке ерекшеліктерге де жатқызылуы мүмкін.

Кейбір химиялық заттардың метаболизмі реактивті оттегі түрлерін (РОС) өндіруге әкеледі, бұл генотоксикалық әсердің мүмкін механизмі болып табылады. Бұл арсеннің метаболизмінде байқалады, ол гидроксил радикалдарын шығарады, олар генотоксикалық әсер ететіні белгілі. Сол сияқты, РОС бөлшектер мен талшықтардың тудырған генотоксикалық әсеріне де қатысты. Жілті емес және талшықты бөлшектердің генотоксикалық әсері қабыну клеткаларынан РОС-тың жоғары деңгейде өндірілуімен сипатталады.

Дүниежүзі бойынша төрт кең тараған қатерлі ісікке ген токсиндері әсер етеді

Әлемде кең таралған төрт қатерлі ісіктің (өкпе, сүт, ішек және асқазанның) негізгі генотоксикалық факторлары анықталды. Өкпе қатерлі ісігі – әлемдегі ең көп кездесетін қатерлі ісік, оның жылдық көрсеткіші (1,61 миллион жағдай; барлық қатерлі ісіктердің 12,7%) және өлім-жітім көрсеткіші (1,38 миллион өлім; барлық қатерлі ісіктерден болатын өлім-жітімнің 18,2%) болып табылады. Темекі түтіні өкпе қатерлі ісігінің басты себебі. Өкпе қатерлі ісігінің қаупін бағалау деректері АҚШ-та өкпе қатерлі ісігінің 90%-ына темекі түтіні себеп екенін көрсетеді. Темекі түтінінде 5300-ден астам химиялық зат анықталған. Темекі түтініндегі ең маңызды канцерогендер «Экспозиция шегі» әдісі арқылы анықталды. Осы әдіс бойынша, темекі түтініндегі ісік тудыратын қосылыстар маңыздылығы бойынша келесідей реттелді: акролеин, формальдегид, акрилонитрил, 1,3-бутадиен, кадмий, ацетальдегид, этилен оксиді және изопрен. Жалпы алғанда, бұл қосылыстар генотоксикалық және ДНК-ға зақым келтіреді. Мысалы, акролеин, формальдегид және акрилонитрилдің ДНК-ға зиянды әсері туралы мәліметтер бар. Сүт безі қатерлі ісігі – жылдық көрсеткіш бойынша әлемде ең көп кездесетін екінші қатерлі ісік [1,38 миллион жағдай, барлық қатерлі ісік жағдайларының 10,9%-ы) және өлім себептері бойынша 5-ші орында (458 000, барлық қатерлі ісік өлімдерінің 6,1%)]. Эстроген сүт безі қатерлі ісігінің пайда болуына келесі үш процесте ықпал етуі мүмкін: 1) эстрогеннің генотоксикалық, мутагендік канцерогендерге метаболикалық түрленуі, 2) тіндердің өсуін стимуляциялау және 3) генотоксикалық реактивті оттегі түрлерін метаболизмдейтін II фаза детоксикациялық ферменттерін басу, нәтижесінде ДНК-ның тотығу зақымдануы күшейеді. Адамның негізгі эстрогені – эстрадиол, ДНК-ның аддукттарын құрайтын хинон туындыларына метаболизмге ұшырайды. Бұл туындылар ДНК-ның фосфодиэстер тізбегінен негіздердің алынуына (мысалы, депуринизацияға) себеп болуы мүмкін. Бұл алып тастау апуриникалық орынның дұрыс емес қалпына келуіне немесе көбеюіне әкелуі мүмкін, бұл мутацияға және соңында қатерлі ісікке алып келеді. Ішек-қарын қатерлі ісігі – әлемдегі қатерлі ісіктердің ішінде үшінші орында [1,23 миллион жағдай (барлық қатерлі ісіктердің 9,7%), 608 000 өлім (барлық қатерлі ісік өлімдерінің 8,0%)]. Сонымен қатар, өт қышқылының ішек қатерлі ісігінің маңызды генотоксикалық факторы екенін дәлелдейтін мол мәлімет бар. Атап айтқанда, өт қышқылы дезоксихоль қышқылы адам мен кеміргіштердің ішек эпителий жасушаларында ДНК-ға зақым келтіретін реактивті оттегі түрлерінің пайда болуына себепші болады. РОЗ-дың әсерінен ДНК-ның тотығу зақымдануы, соның ішінде негізгі 8-оксо-2'-дезоксигуанозин негізінің өзгеруі болады. Жақында жүргізілген ретроспективті зерттеуде өт қышқылын қолдану асқазан қатерлі ісігінің қаупін едәуір төмендетумен байланысты екені анықталды, бұл өт қышқылы асқазан қатерлі ісігінің пайда болуына ықпал ететін фактор болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Гентоксикалық химиотерапия

Гентоксикалық химиотерапия – бір немесе бірнеше гентоксикалық препараттарды қолдану арқылы қатерлі ісікті емдеу. Бұл емдеу әдетте стандартты режимнің құрамына кіреді. Гентоксиндердің бұзу қасиеттерін пайдаланып, ем қатерлі ісік жасушаларында ДНК зақымдануын тудыруға бағытталған. Қатерлі ісікке тиген кез келген зақым, жасушалар көбейген кезде ұрпақ жасушаларға беріледі. Егер бұл зақым жеткілікті деңгейде болса, жасушалар апоптозға түседі.

Қауіптері

Емдеудің бір кемшілігі – көптеген генотоксикалық дәрілер қатерлі жасушаларға да, қалыпты жасушаларға да тиімді. Дәрінің белгілі бір әсерінің таңдамалылығы жасушалардың өзінің сезімталдығына байланысты. Сондықтан, қарқынды бөлінетін қатерлі жасушалар көптеген емдеулерге өте сезімтал болғанымен, көбінесе қалыпты қызмет атқаратын жасушаларға да әсер етеді. ДНК жөндеу жолдарындағы генетикалық жетіспеушіліктері бар адамдардағы зерттеулер олардың бүйректері ДНК қиылыстары, ДНК үзілуі және транскрипцияны тоқтату сияқты ДНК зақымдануларына ерекше осал екенін көрсетті.