Мысықтардың иммундық жеткіліксіздік вирусы: Ақпарат және ескертулер

Кіріспе

Вирустың түрі

Мысық иммуножеткіліксіздігі вирусы (FIV) – бүкіл әлемде мысықтарға әсер ететін Lentivirus, оған шалдыққан мысықтардың саны 2,5%-дан 4,4%-ға дейін жетеді. FIV алғаш рет 1986 жылы Нильс С. Педерсен және Джанет К. Ямамото UC Davis ветеринариялық медицина мектебінде, мүмкіндік инфекциялары мен дегенеративтік аурулардың жоғары деңгейі байқалған мысықтар тобында бөлініп алынған және бастапқыда Мысық T лимфотроптық вирусы деп аталған. Кейіннен ол үй мысықтарында анықталды. FIV Африкада пайда болған және содан бері әлемдік мысық түрлеріне тараған деп есептеледі.

Әсерлер

FIV мысықтардың иммундық жүйесін көптеген жасуша түрлерін, соның ішінде CD4+ және CD8+ Т лимфоциттерін, В лимфоциттерін және макрофагтарды жұқтыра отырып зақымдайды. FIV мысықтарға жақсы төзімді болуы мүмкін, бірақ инфекция және T көмекші (CD4+) жасушаларының әлсіреуі арқылы оның мысық иелерінің иммундық жүйесінің әлсіреуіне әкелуі мүмкін. FIV және HIV екеуі де линтивирустар. Дегенмен, адамдар FIV-қа, ал мысықтар HIV-қа жұқпайды. FIV негізінен терең шағылыс жаралары арқылы таралады, онда жұқтырған мысықтың сілекейіндегі вирус басқа мысықтың дене тіндеріне еніп, жұқтырады. FIV-позитивті мысықтар су ішетін ыдыстарды, тамақ ішетін ыдыстарды (құрғақ және ылғалды тамақ үшін) бөлісе алады және ауруды тарату қаупі төмен болғандықтан бір қоқыс жинағышты пайдалана алады. Егер үй жануарының иесі екіншілік инфекцияларды емдеуге ұқыпты болса, жұқтырған мысық ұзақ өмір сүре алады. FIV жұқтырған мысықтың вирусты үй ішіндегі басқа мысықтарға жұқтыру ықтималдығы төмен, егер мысықтар арасында төбелес болмаса немесе жұқтырған мысықтан жұқтырмаған мысыққа вирус енуіне мүмкіндік беретін жаралар болмаса. Жаңа туған мысықтардың тестілеу нәтижесі алты айға дейін оң болуы мүмкін, ал кейін көптеген жағдайларда теріс нәтиже береді. Бұл ана сүті арқылы мысыққа берілген антиденелердің салдарынан деп есептеледі. Алайда, бұл антиденелер уақытша болады, сондықтан келесі тестілеу теріс нәтиже береді. Олар FIV-қа қарсы вакцина алғаннан кейін әрқашан оң нәтиже береді, себебі әртүрлі қан сынақтары вакцинацияға жауап ретінде пайда болған антиденелерді анықтайды және көрсетеді. FIV басқа да мысық түрлерінде кездеседі, тіпті кейбір ірі жабайы мысықтарда, мысалы, африкалық арыстандарда эндемикалық болып табылады. 2006 жылғы мәліметтер бойынша, FIV-тің үш негізгі клады белгілі: FIV Ple (арыстан), FIV Fca (үй мысығы) және FIV Pco (пума). Вирустық инфекциялық фактордың APOBEC3 ферменттерінің шектеулі түрлерін бейтараптандыруына байланысты, әдетте, иесінің шекарасы сақталады.

АҚШ-та

АҚШ-та FIV жұқтырған мысықтарды өлтіру қажеттігі туралы бірлескен пікірге келген жоқ. Америкалық Мысықтарды емдеушілер қауымдастығы (АҚШ-тағы ұйым), сондай-ақ көптеген қаңғыбас мысықтар ұйымдары FIV-позитивті мысықтарды өлтіруге немесе тіпті вирусты анықтауға қаражат жұмсауға қарсы екендіктерін ұсынады.

Патология

Вирус өзінің қабықша гликопротеиндерінің нысана жасушаларының беткі рецепторларымен өзара әрекеттесуі арқылы жасушаларға еніп, іңкейеді. Алдымен, SU гликопротеині CD134 рецепторына – яғни жасушаның рецепторына – байланысады. Бұл бастапқы байланыс SU ақуызының пішінін өзгертіп, SU мен CXCR4 химиокин рецепторы арасындағы өзара әрекеттесуді жеңілдетеді. Бұл өзара әрекеттесу вирустық және жасушалық мембраналардың бірігуіне алып келеді, соның нәтижесінде вирус РНК цитоплазмаға өтеді, онда ол кері транскрипцияланып, гомолог емес рекомбинация арқылы жасуша геномына енгізіледі. Жасуша геномына енгеннен кейін вирус иммундық жүйеден жасырынып, ұзақ уақыт бойы симптомсыз жағдайда тұра алады немесе жасушаның лизисін тудырады. CD134 негізінен белсенді Т-жасушаларында кездеседі және OX40 лигандтарымен байланысып, Т-жасушаларын стимуляциялайды, көбейтуге, белсендіруге және апоптозға түсіреді (3). Бұл иммундық жүйеде маңызды рөл атқаратын жасушалардың айтарлықтай азаюына себеп болады. CD4+ және басқа да зардап шеккен иммундық жүйе жасушаларының төмен деңгейі, ауру мысық иммундық жетіспеушілік синдромына (FAIDS) жеткен кезде, мысықтың мүмкіндікті ауруларға шалдығу қаупін арттырады.

Беріліс

Аурудың негізгі жолы – терең тістеу арқылы жұғу, онда жұқтырған мысықтың сілекейі екінші мысықтың тіндеріне өтеді. FIV жүкті анадан баласына жатыр ішінде берілуі де мүмкін; алайда, FIV жұқтырған аз ғана мысық балалары мен жасөспірімдердің санына байланысты, мұндай тік жүйелі жұғу сирек кездеседі. Ветеринарлық клиникада тестілеуді жүргізіп, нәтижесін бірнеше минут ішінде алуға болады, бұл жылдам кеңес алуға мүмкіндік береді. Ерте анықтау мысықтың денсаулығын сақтауға және инфекцияның басқа мысықтарға таралуын болдырмауға көмектеседі. Тиісті күтіммен жұқтырған мысықтар ұзақ және дені сау өмір сүре алады.

Емдеудің түрлері

2006 жылы АҚШ Ауыл шаруашылығы министрлігі лимфоциттік Т-клеткалық иммуномодулятор (LTCI) деп аталатын жаңа емдеуге көмектесетін құралға шартты лицензия берді. Lymphocyte T Cell Immunomodulator тек T Cyte Therapeutics, Inc. компаниясымен ғана өндіріліп, таратылады.

Lymphocyte T Cell Immunomodulator мысықтардың лейкемия вирусы (FeLV) және/немесе мысықтардың иммуножеткіліксіздік вирусы (FIV) жұқтырған мысықтарды, сондай-ақ анемияның (қандағы оттегі тасымалдау қабілетінің төмендеуі), мүмкіндік инфекциясы, лимфоцитопения, гранулоцитопения немесе тромбоцитопенияның (лимфоциттердің, гранулоциттердің және тромбоциттердің төмен деңгейі, алғашқы екеуі – ақ қан клеткаларының түрлері) салдарынан туындаған симптомдарды емдеуге көмекші ретінде қолданылады. Әртүрлі жануар түрлерінде жағымсыз әсерлердің байқалмауы, препараттың өте төмен токсикалық деңгейге ие екенін көрсетеді. Lymphocyte T Cell Immunomodulator CD4 лимфоциттерінің өндірісі мен жұмысын тиімді реттейді. Ол жануарларда лимфоциттер саны мен интерлейкин-2 өндірісін арттырады. Бұл бір тізбекті полипептид және күшті катиондық гликопротеин болып табылады, катиондық ион алмасу шайырларымен тазартылады. Ірі қара малдың стромальды жасушаларынан алынған белокты тазарту нәтижесінде сыртқы материалдардан таза, біртекті фактор алынады. Ірі қара малдың ақуызы басқа сүтқоректілерге гомологты және изоэлектрлік нүктесі 6,5 болатын 50 кДа гомогенді гликопротеин болып табылады. Ақуыз 1 микрограмм дозада лиофильденген (тоңдырып кептірілген) күйде дайындалады. Стерильді ерітіндіде еріту тері астына инъекциялауға арналған ерітіндіні құрайды.

Вакцина

АИТВ-ге ұқсас, мысықтардың иммунжеткіштік вирусына (FIV) қарсы тиімді вакцина жасау қиын, себебі вирустың көптеген түрлерінің саны көп және олардың арасындағы айырмашылықтар бар. "Бір штаммдық" вакциналар, яғни тек вирустың бір түріне ғана қарсы қорғаныс беретін вакциналар, гомологты FIV штаммдарына қарсы жақсы тиімділік көрсеткен. 2002 жылы шығарылған Fel O Vax деп аталатын FIV-қа арналған екі субтипті вакцина мысықтарды FIV-тің көптеген штаммдарына қарсы иммундауға мүмкіндік берді. Ол FIV-тің бес субтипінің (немесе кладтарының) – A Petaluma және D Shizuoka – екі инактивацияланған изолятын пайдалану арқылы жасалды. Вакцина А субтипіне қарсы орташа қорғаныс беретіні анықталды (мысықтардың 82 пайызы қорғалды), бірақ кейінгі зерттеулер оның А субтипіне қарсы қорғаныс бермейтінін көрсетті. Ол екі түрлі B субтипінің FIV штаммдарына қарсы 100% тиімділік көрсетті. Вакцинация салдарынан мысықтардың FIV тестілерінде оң нәтижелер байқалады, бұл диагноз қоюды қиындатады. Осы себептерге байланысты вакцина "негізгі емес" деп есептеледі және вакцина салу туралы шешім ветеринар дәрігермен кеңескеннен кейін, қауіптер мен тиімділігін мұқият қарастырғаннан соң қабылдалуы керек.

Құрылымы

FIV приматтар мен еңтік жануарлардың линзивирустарына ұқсас құрылымды көрсетеді. Вирионының диаметрі 80-ден 100 нанометрге дейін жетеді және плеоморфты болып табылады. Вирустың қаптамасында 8 нм-лік кішкентай және бетін тегіс жабатын беттік проекциялар да бар. FIV вирусының геномы диплоидты. Ол әрбір жағдайда шамамен 9400 нуклеотидтен тұратын екі бірдей РНК-ның бір тізбегінен тұрады, бұл плюс-тізбек бағытында орналасқан. Ол ретровирустардың әдеттегі геномдық құрылымына ие және LTR, vif, pol, gag, orfA, env және rev гендерін қамтиды. Gag полибелогы матрица (MA), капсид (CA) және нуклеокапсид (NC) ақуыздарына ыдырайды. CA мен NC арасындағы ыдырау тоғыз аминқышқылынан тұратын пептидті, ал NC-нің C-ұшындағы ыдырау 2 кДа фрагментін (p2) босатады. Pol полибелогы рибосомалық кадрлық ығысу арқылы трансляцияланады, бұл ХИВ-ге тән ерекшелік. Вирустық протеазаның Pol-ды ыдыратуы протеазаның өзін (PR), кері транскриптазаны (RT), дезоксиуридин трифосфатазасын (dUTPase немесе DU) және интегразаны (IN) босатады. Env полибелогы жетекші пептидтен (L), беттік (SU) және трансмембраналық (TM) гликопротеиндерден тұрады. Басқа линзивирустар сияқты, FIV геномы Vif және Rev ақуыздарын кодтайтын қосымша қысқа ашық оқу тізбектерін (ORF) қамтиды. Env генінің алдында orfA деп аталатын қосымша қысқа ORF (сондай-ақ orf2 деп белгілі) орналасқан. OrfA вирустық репликациядағы функциясы белгісіз, бірақ orfA кодтаған өнімде Vpr, Vpu немесе Nef сияқты ВИЧ-1 қосымша гендерінің көптеген қасиеттері болуы мүмкін. Бұл субтиптер арасында генетикалық тізбектер көбінесе сақталады; алайда, түрге қатысты FIV субтиптері арасында кең ауқымды генетикалық айырмашылықтар бар. FIV геномының ішінде Pol гені FIV штамдары арасында ең көп сақталатын ген болып табылады, gag генімен бірге. Керісінше, env, vif, orfa және rev ең аз сақталатын және FIV штамдары арасында ең көп генетикалық әртүрлілікті көрсетеді. Полипротеин Gag-дан алынған капсид ақуызы вирустың ядросына (вирустың ақуыз қабығы) жиналады, ал Gag-дан алынған матрица ақуызы липидтік екі қабаттың ішіндегі қабықты құрайды. Env полибелогы беттік гликопротеинді (SU) және трансмембраналық гликопротеинді (TM) кодтайды. SU және TM гликопротеиндері ауыр гликозильденген, бұл ғалымдардың пікірінше, Env гликопротеинінің B клетка эпитоптарын жасырып, вирустың вирусты бейтараптандыратын антиденелерге қарсы тұру қабілетін береді. Басқа линзивирустық векторлар сияқты, FIV векторлары жаңашыл клетканың хромосомасына еніп, ұзақ мерзімді тұрақты трансген экспрессиясын тудырады. Бұған қоса, векторларды бөлінетін және бөлінбейтін жасушаларда қолдануға болады. FIV векторларын Паркинсон ауруы сияқты неврологиялық ауруларды емдеу үшін пайдалануға болады және олар РНК-ны араластыру үшін қолданылған, бұл қатерлі ісікке гендік терапия ретінде пайдалануға мүмкіндік береді.

FIV displays a similar structure to the primate and ungulate lentiviruses. The virion has a diameter from 80 to 100 nanometers and is pleomorphic. The viral envelope also has surface projections that are small, 8 nm, and evenly cover the surface. The FIV virus genome is diploid. It consists of two identical single strands of RNA in each case about 9400 nucleotides existing in plus strand orientation. It has the typical genomic structure of retroviruses and includes LTR, vif, pol, gag, orfA, env, and rev genes. The Gag polyprotein is cleaved into matrix (MA), capsid (CA) and nucleocapsid (NC) proteins. Cleavage between CA and NC releases a nine amino acid peptide, while cleavage at the C terminus of NC releases a 2kDa fragment (p2). The Pol polyprotein is translated by ribosomal frame shifting, a feature shared with HIV. Cleavage of Pol by the viral protease releases the protease itself (PR), reverse transcriptase (RT), deoxyuridine triphosphatase (dUTPase or DU) and integrase (IN). The Env polyprotein consists of a leader peptide (L), surface (SU) and transmembrane (TM) glycoproteins. In common with other lentiviruses, the FIV genome encodes additional short open reading frames (ORFs) encoding the Vif and Rev proteins. An additional short ORF termed orfA (also known as orf2) precedes the env gene. The function of OrfA in viral replication is unclear, however the orfA encoded product may display many of the attributes of HIV 1 accessory gene products such as Vpr, Vpu or Nef. Among these subtypes, genetic sequences are mostly conserved; however, wide ranging genetic differences exist between species specific FIV subtypes. Of FIV's genome, Pol is the most conserved across FIV strains along with gag. On the contrary, env, vif, orfa, and rev are the least conserved and exhibit the most genetic diversity among FIV strains. The capsid protein derived from the polyprotein Gag is assembled into a viral core (the protein shell of a virus) and the matrix protein also derived from Gag forms a shell immediately inside of the lipid bilayer. The Env polyprotein encodes the surface glycoprotein (SU) and transmembrane glycoprotein (TM). Both SU and TM glycoproteins are heavily glycosylated, a characteristic that scientists believe may mask the B cell epitopes of the Env glycoprotein giving the virus resistance to the virus neutralizing antibodies. Like other lentiviral vectors, FIV vectors integrate into the chromosome of the host cell, where it can generate long term stable transgene expression. Furthermore, the vectors can be used on dividing and non dividing cells. FIV vectors could potentially be used to treat neurological disorders like Parkinson's disease, and have already been used for transfer RNAi, which may find use as gene therapy for cancer.

Шығу тегі және таралуы

Фелидтердегі FIV-тің нақты шығу тегі мен пайда болуы белгісіз; алайда, вирустық филогенетика, фелидтердің түрленуі және FIV-тің кездесуі туралы зерттеулер Африкадағы шығу тегіне нұсқау береді. Вирустық филогенетиканы талдау, әдетте жақында пайда болып, жылдам эволюцияға ұшыраған вирустарда кездесетін жұлдыз тәрізді филогенетикалық үлгіні көрсететін филогенетикалық ағаштарды көрсетеді. Дегенмен, топологиядағы айырмашылықтар, тармақтардың ұзындығы және жоғары генетикалық айырмашылықтар фелидтерде көнерек шығу тегін көрсетеді. Қазбалық жазбалар қазіргі фелидтердің шамамен 10,8 миллион жыл бұрын Азиядағы ортақ атадан пайда болғанын көрсетеді, содан бері сегіз эволюциялық желіден отыз сегіз түр таралып, Антарктидадан басқа барлық континенттерде сәтті мекендеген. Фелидтердің Азияда пайда болғанына қарамастан, Монғолдық Паллас мысығынан басқа Азиядағы фелидтерде FIV жоқ; алайда, FIV Африкада кең таралған, бес фелидтің төртеуінің ПТР нәтижесі серопозитивті. Африкадағы FIV штаммдарының кең таралуы және түрлер арасындағы айырмашылықтар FIV Африкада пайда болып, содан кейін бүкіл әлемге тараған деген болжамға негіз болады. Африкалық фелидтердегі FIV штаммдарының жоғары генетикалық әртүрлілігі және гиенаның FIV Ccr-ының болуы ұзақ уақыт бойы сақталуымен сәйкес келеді, бұл түрлер арасындағы жұқтыру мүмкіндігін арттырады. Сонымен қатар, линзивирустар Африкада кең таралған, тек фелидтерді ғана емес, приматтар мен жануарларды да жұқтырады. Бұл барлық линзивирустардың шығу тегіне нұсқайды және Африкадағы FIV шығу тегін қолдайды; алайда, қосымша зерттеулер қажет. Африкадан FIV-тің таралуы фелидтердің екі көші-қоны кезінде орын алған болуы мүмкін. Беринг бұғазы арқылы Солтүстік Америкаға ең ерте көші-қон шамамен 4,5 миллион жыл бұрын, теңіз деңгейінің төмендеу кезеңінде болды. Солтүстік Америкадағы ертедегі фелидтер жеті оцелот тұқымының түріне, екі пума тұқымының түріне және қазіргі рисьтің төрт түріне бөлінді. Азия арыстандары мен ягуарларының Еуразия арқылы Солтүстік және Оңтүстік Америкаға ең соңғы көші-қоны плиоцен/ерте плейстоцен кезінде болды. Бірнеше зерттеулер А және В субтиптерінің ұзын тармақтарының ұзындығы мен географиялық ұқсастығының аз екенін көрсетті, бұл екі бөлек FIV-тің популяцияға енгізілуі және ұзақ уақыт бойы сақталу мүмкіндігін көрсетеді. Орталық, Оңтүстік және Солтүстік Америкадағы FIV Pco штаммдарының филогенетикалық талдауы Орталық және Оңтүстік Америка штаммдарының Солтүстік Америка штаммдарымен бір-біріне қарағанда тығыз байланысты екенін көрсетті. Бұл FIV Pco Солтүстік Американы қайта қоныстандырған Оңтүстік Америка пумаларында болғанын көрсетеді. Шамамен 2 миллион жыл бұрын Африкалық арыстандар пайда болып, Африка, Азия, Солтүстік, Орталық және Оңтүстік Америкаға тарады. Қазіргі арыстандар қазіргі уақытта тек Африка континентінде, Үндістандағы шағын популяциядан басқа қоныстанбайды. FIV Ple A, B және C субтиптерінің филогенетикалық талдауы жоғары интра және интер-индивидуалдық генетикалық әртүрлілікті және басқа Felidae түрлерінің штаммдарымен салыстырғанда генетикалық айырмашылықтарға тең келетін реттілік дивергенцияны көрсетеді. Бұл FIV-тің үй мысықтарында пайда болуы жақында болғанын көрсетеді, өйткені жаңа пайда болған вирустардың эволюциялық жылдамдығы жоғары болады және вирус пен жаңа иесінің арасында бейімделудің аз немесе мүлдем болмайды.

The exact origins and emergence of FIV in felids is unknown; however, studies of viral phylogenetics, felidae speciation, and FIV occurrence alludes to origins in Africa. Analysis of viral phylogenetics shows phylogenetic trees with a starburst phylogenetic pattern which is usually demonstrated by viruses that are a recent emergence with rapid evolution. However, differences in topology, branch lengths, high genetic divergence suggest a more ancient origin in felidae species. Fossil records indicate extant felids arose from a common ancestor in Asia approximately 10.8 million years ago, and since then thirty eight species from eight distinct evolutionary lineages have spread and successfully inhabited every continent but Antarctica. Despite felidae origins in Asia, FIV is absent from felidae species in Asia except for the Mongolian Pallas cat; however, FIV is highly endemic in Africa with four out of five felids having seropositive PCR results. Due to the widespread occurrence and interspecies divergence of FIV strains in Africa, it's suggested that FIV arose in Africa before disseminating worldwide. The high genetic diversity and divergence between FIV strains in African felidae species and the presence of hyena FIV Ccr, is consistent with a long residence time giving rise to increased opportunities for inter species transmission among species. Additionally, lentiviruses are also highly endemic in Africa infecting not only felids, but also primates, and ungulate species. This suggests to the origins of all lentiviruses and supports FIV origins in Africa; however, further research is needed. The spread of FIV from Africa might have occurred during two points of felidae migration. The earliest migration across the Bering Strait into North America occurred approximately 4.5 million years ago during a period of low sea levels. Early felids in North America descended into seven species of the ocelot lineage, two species of the puma lineage, and four of the modern species of lynx. The most recent migration of Asian lions and jaguars across Eurasia into North and South America occurred during the Pliocene/early Pleistocene. Several studies have demonstrated subtypes A and B to have long branch lengths and low geographic similarities which indicates the possibility of two separate FIV introductions into populations coupled with a long residence time. Phylogenetic analysis of FIV Pco strains in Central, South, and North America show Central and South American strains are more closely related to North American strains than to each other. This suggests FIV Pco was already present in South American pumas which repopulated North America. Approximately 2 million years ago, African lions arose and dispersed throughout Africa, Asia, and North, Central, and South America. Modern lions currently reside only on the African continent except for a small population in India. Phylogenetic analysis of FIV Ple subtypes A, B, and C show high intra and interindividual genetic diversity and sequence divergence comparable to genetic differences to strains from other Felidae species. This suggests the emergence of FIV in domestic cats was recent since newly emerged viruses tend to have higher evolutionary rates with little to no co adaption between virus and new host species occurring.

Мысық лейкемия вирусымен салыстыру

FIV және мысық лейкемия вирусы (FeLV) көптеген жағынан ерекшеленсе де, кейде бірін-бірімен шатастырылады. Олардың екеуі де бір ретровирустық суботұрыпқа (орторетровириндер) жатса да, әртүрлі туыстарға жатады (FeLV – гамма ретровирусы, ал FIV – АИТВ 1-ге ұқсас лентивирусы). Олардың пішіндері де әртүрлі: FeLV көбінесе дөңгелек, ал FIV – сопақ келген. Екі вирустың генетикалық құрамы да мүлдем басқа, сондай-ақ ақуыздық қабықтарының мөлшері мен құрамы да әртүрлі. FeLV және FIV қоздыратын көптеген аурулар ұқсас болғанымен, олардың пайда болу механизмі әртүрлі. Сонымен қатар, мысық лейкемия вирусы жұқтырған мысықта белгілі бір симптомдар пайда болуы мүмкін, ал FIV жұқтырған мысық өмірі бойы ешқандай белгі бермей қалуы да мүмкін.