11β-гидроксилаза тапшылығынан туған бүйрек үсті безі гиперплазиясы
Congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency
Жаңа туған нәрестелерде 11β гидроксилаза жетіспеуінен туындаған туа біткен бүйрек үсті безі гиперплазиясы, гипертония мен андроген артық өндірісіне себеп болады. Диагностика және емдеу туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
11β гидроксилаза жетіспеушілігіне байланысты туа біткен бүйрекүсті без гиперплазиясы – бұл туа біткен бүйрекүсті без гиперплазиясының (CAH) бір түрі, ол қалыпты деңгейден жоғары андроген мөлшерін өндіреді. Бұл стероид 11β гидроксилаза (11β OH) ферментін кодтайтын гендегі ақаулықтан туындайды, бұл фермент бүйрекүсті безде кортизол синтезінің соңғы қадамын катализдейді. 11β OH CAH минералокортикоидтардың артық әсерінен гипертонияға алып келеді. Бұл жағдай туылғанға дейін де, туылғаннан кейін де андрогендердің шамадан тыс өндірілуіне себеп болады және генетикалық тұрғыдан әйел ұрықты немесе екі жынысты балаларды еркектеп өзгертуі мүмкін.
Congenital adrenal hyperplasia due to 11β hydroxylase deficiency is a form of congenital adrenal hyperplasia (CAH) which produces a higher than normal amount of androgen, resulting from a defect in the gene encoding the enzyme steroid 11β hydroxylase (11β OH) which mediates the final step of cortisol synthesis in the adrenal. 11β OH CAH results in hypertension due to excessive mineralocorticoid effects. It also causes excessive androgen production both before and after birth and can virilize a genetically female fetus or a child of either sex.
Минералокортикоидтық әсерлері
11β гидроксилаза жетіспеушілігі бар ауыр КӨА-ның минералокортикоидтық белгілері екі фазалы болуы мүмкін, ерте нәрестелік шақтағы жетіспеушіліктен (тұз жоғалту) балалық және ересек жастағы артыққа (гипертензияға) ауысады. 11β OH КӨА-ның көп жағдайында ерте нәрестелік шақта тұз жоғалту байқалмайды, бірақ бұл сәбилік шақта тұзды сақтаудың тиімсіздігімен күшейтілген альдостерон өндірісінің бұзылуынан туындауы мүмкін. Егер пайда болса, ол 21 гидроксилаза жетіспеушілігі бар ауыр КӨА-ның тұз жоғалтуына ұқсайды: өмірдің алғашқы апталарында салмақ қосылмауы және құсу өмірге қауіпті дегидратацияға, гипонатриемияға, гиперкалиемияға және алғашқы айда метаболикалық ацидозға алып келеді. Альдостерон өндірісінің тиімсіздігіне қарамастан, 11β OH КӨА-ның ерекше минералокортикоидтық әсері гипертензия болып табылады. Тұрақты түрде АКТГ деңгейінің жоғарылауына байланысты бүйрек үсті безінің гиперплазиясы балалық шақтың ортасында 11-дезоксикортикостерон (DOC) өндірісінің шамадан тыс жоғарылауына әкеледі. DOC – әлсіз минералокортикоид, бірақ әдетте бұл ауруда минералокортикоидтың артық әсерін тудыратын жеткілікті деңгейге жетеді: тұзды ұстау, көлемнің ұлғаюы және гипертензия.
Mineralocorticoid manifestations of severe 11β hydroxylase deficient CAH can be biphasic, changing from deficiency (salt wasting) in early infancy to excess (hypertension) in childhood and adult life. Salt wasting in early infancy does not occur in most cases of 11β OH CAH but can occur because of impaired production of aldosterone aggravated by inefficiency of salt conservation in early infancy. When it occurs it resembles the salt wasting of severe 21 hydroxylase deficient CAH: poor weight gain and vomiting in the first weeks of life progress and culminate in life threatening dehydration, hyponatremia, hyperkalemia, and metabolic acidosis in the first month. Despite the inefficient production of aldosterone, the more characteristic mineralocorticoid effect of 11β OH CAH is hypertension. Progressive adrenal hyperplasia due to persistent elevation of ACTH results in extreme overproduction of 11 deoxycorticosterone (DOC) by mid childhood. DOC is a weak mineralocorticoid, but usually reaches high enough levels in this disease to cause effects of mineralocorticoid excess: salt retention, volume expansion, and hypertension.
Жыныстық стероидтардың әсері
11β гидроксилазаның активтілігі жыныстық стероидтар (андрогендер мен эстрогендер) өндірісі үшін қажет болмағандықтан, гиперпластикалық бүйрек үсті безі DHEA, андростендион және әсіресе тестостеронның артық мөлшерін шығарады. Бұл андрогендер 21-гидроксилаза жетіспейтін КБА әсеріне ұқсас әсер етеді. Ауыр жағдайларда XX (генетикалық әйел) ұрықтарында айқын вирилизация байқалуы мүмкін, сыртқы жыныс мүшелері әйелге қарағанда еркек сипатына ие болады, бірақ ішкі әйел мүшелері, оның ішінде жұмыртқалықтар мен жатыр қалыпты дамиды. XY ұрықтары (генетикалық еркектер) әдетте андрогендердің артық болуымен байланысты ешқандай аномалияны көрсетпейді. Еркектерде үлкен қабақ (>22 см/8.7 дюйм) көбінесе кездеседі. Жұмсақ мутациялар кезінде екі жыныста да андрогендік әсерлер балалық шақта ерте жасқа толу, бойдың тез өсуі және сүйек жасының үдеуі түрінде көрінеді. Гирсутизмге, етеккірдің бұзылуына және стероид деңгейінің жоғарылауына себеп болатын «классикалық емес» формалар туралы хабарлар болғанымен, көпшілігінде расталған мутациялар табылмады және 11β гидроксилаза жетіспейтін КБА қазіргі уақытта гирсутизм мен сүйексіздіктің сирек себебі саналады. Вирилизация, нәрестеге гендерлік тағайындау, жыныс мүшелеріне хирургиялық араласудың артықшылықтары мен кемшіліктері, балалық және ересек жастағы вирилизация, гендерлік идентификация және сексуалдық бағдарға қатысты мәселелердің барлығы 21-гидроксилазалық КБА-мен ұқсас және туа пайда болған бүйрек үсті безі гиперплазиясында толыққанды қарастырылған.
Because 11β hydroxylase activity is not necessary in the production of sex steroids (androgens and estrogens), the hyperplastic adrenal cortex produces excessive amounts of DHEA, androstenedione, and especially testosterone. These androgens produce effects that are similar to those of 21 hydroxylase deficient CAH. In the severe forms, XX (genetically female) fetuses can be markedly virilized, with ambiguous genitalia that look more male than female, though internal female organs, including ovaries and uterus develop normally. XY fetuses (genetic males) typically show no abnormal features related to androgen excess. A megalopenis (>22 cm/8.7in) is usually present in male patients. In milder mutations, androgen effects in both sexes appear in mid childhood as early pubic hair, overgrowth, and accelerated bone age. Although "nonclassic" forms causing hirsutism and menstrual irregularities and appropriate steroid elevations have been reported, most have not had verifiable mutations and mild 11β hydroxylase deficient CAH is currently considered a very rare cause of hirsutism and infertility. All of the issues related to virilization, neonatal assignment, advantages and disadvantages of genital surgery, childhood and adult virilization, gender identity and sexual orientation are similar to those of 21 hydroxylase CAH and elaborated in more detail in Congenital adrenal hyperplasia.
Патофизиология
11β гидроксилаза белсенділігін қамтамасыз ететін фермент қазір P450c11β деп аталады, себебі ол бүйрек үсті безі қабығының жасушаларының ішкі митохондриялық мембранасында орналасқан цитохром P450 оксидаза ферменттерінің бірі. Оның генетикалық коды 8q21 22 локусындағы генмен анықталады. CAH-тың басқа түрлері сияқты, осы геннің әртүрлі дефектілі аллельдері анықталды, олар 11β гидроксилаза белсенділігінің әртүрлі деңгейде бұзылуына себеп болады. Басқа CAH түрлерімен бірдей, 11β OH CAH аутосомалық рецессивті жолмен беріледі. 11β гидроксилаза глюкокортикоидтар синтезінің соңғы қадамын катализдейді, 11-дезоксикортизолдан кортизол түзеді. Сондай-ақ, ол минералокортикоидтар синтезінде 11-дезоксикортикостеронды (DOC) кортикостеронға айналдыру процесін катализдейді.
The enzyme which mediates 11β hydroxylase activity is now known as P450c11β since it is one of the cytochrome P450 oxidase enzymes located in the inner mitochondrial membrane of cells of the adrenal cortex. It is coded by a gene at 8q21 22. Like the other forms of CAH, a number of different defective alleles for the gene have been identified, producing varying degrees of impaired 11β hydroxylase activity. Also like the other forms of CAH, 11β OH CAH is inherited as an autosomal recessive disease. 11β Hydroxylase mediates the final step of the glucocorticoid pathway, producing cortisol from 11 deoxycortisol. It also catalyzes the conversion of 11 deoxycorticosterone (DOC) to corticosterone in the mineralocorticoid pathway.
Жіктеу
Туа біткен бүйрек үсті қабығының гиперплазиясы (CAH) – бүйрек үсті қабығында холестеринден кортизол синтезі кезіндегі ақаулар салдарынан туындайтын бірнеше аутосомалық рецессивті аурулардың кез келгенін білдіреді. CAH-тың барлық түрлерінде жыныс гормондарының артық немесе бұзық өндірісі болады және бұл зардап шеккен нәрестелерде, балаларда және ересектерде біріншілік немесе екіншілік жыныс белгілерінің дамуын тоқтатуға немесе нашарлатуға әкелуі мүмкін. Көптеген жағдайларда минералокортикоидтардың артық немесе бұзық өндірісі байқалады, бұл сәйкесінше гипертонияға немесе тұз жоғалтуға себеп болуы мүмкін. CAH-тың ең көп таралған түрі – 21-гидроксилазаның жетіспеушілігі. 11β-гидроксилаза жетіспеушілігі бар туа біткен бүйрек үсті қабығының гиперплазиясы – кортизол синтезіне қатысқан басқа ақуыздар мен ферменттердің жетіспеушілігіне байланысты CAH-тың сирек кездесетін түрлерінің бірі. Басқа сирек түрлері жеке мақалаларда сипатталған (төмендегі сілтемелер). 11β OH CAH 21-гидроксилаза жетіспеушілігінің CAH-мен андрогендік белгілері бойынша ұқсас: генетикалық тұрғыдан әйел нәрестелерде ішінара вирилизация және екі жыныстық мүшелердің дамуы, екі жыныстың балалық шақта вирилизациясы және ересек және жасөспірім әйелдерде сирек кездесетін вирилизация немесе сүйексіздік жағдайлары. Минералокортикоидтық әсері ерекшеленеді: гипертония – пациентте 11 емес, 21-гидроксилаза CAH бар екенін көрсететін клиникалық белгі. 11β OH CAH диагнозы әдетте 11β-гидроксилазаның субстраттары – 11-дезоксикортизол және 11-дезоксикортикостеронның (DOC) айқын жоғарылауы арқылы расталады. Емдеу 21-гидроксилаза жетіспеушілігі бар CAH емдеуіне ұқсас, бірақ минералокортикоидтарды алмастыру қажет емес.
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) refers to any of several autosomal recessive diseases resulting from defects in steps of the synthesis of cortisol from cholesterol by the adrenal glands. All of the forms of CAH involve excessive or defective production of sex steroids and can prevent or impair development of primary or secondary sex characteristics in affected infants, children, and adults. Many also involve excessive or defective production of mineralocorticoids, which can cause hypertension or salt wasting, respectively. The most common type of CAH is due to deficiency of 21 hydroxylase. 11β Hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia is one of the less common types of CAH due to deficiencies of other proteins and enzymes involved in cortisol synthesis. Other uncommon types are described in individual articles (links below). 11β OH CAH resembles 21 hydroxylase deficient CAH in its androgenic manifestations: partial virilization and ambiguous genitalia of genetically female infants, childhood virilization of both sexes, and rarer cases of virilization or infertility of adolescent and adult women. The mineralocorticoid effect differs: hypertension is usually the clinical clue that a patient has 11 rather than 21 hydroxylase CAH. Diagnosis of 11β OH CAH is usually confirmed by demonstration of marked elevations of 11 deoxycortisol and 11 deoxycorticosterone (DOC), the substrates of 11β hydroxylase. Management is similar to that of 21 hydroxylase deficient CAH except that mineralocorticoids need not be replaced.
Менеджмент
Басқа да КАЖ түрлері сияқты, 11β гидроксилаза жетіспеушілігінің негізгі емдеуі – бүйрек үсті безінің жетіспеушілігін болдырмау және артық минералокортикоидтар мен андрогендердің өндірісін тоқтату үшін жеткілікті дозада глюкокортикоидтарды өмір бойы алмастыру терапиясы болып табылады. Сәби шағындағы тұз жоғалтуы интравеноздық физиологиялық ерітіндіге, декстрозаға және гидрокортизонның жоғары дозасына жауап береді, бірақ ұзақ мерзімді флудрокортизон алмастыру көбінесе қажет емес. Гипертония глюкокортикоидтардың DOC өндірісін басуы арқылы жеңілдетіледі. Ұзақ мерзімді глюкокортикоид алмастыру мәселелері 21 гидроксилаза КАЖ-дағыдай, андрогендерді басуға жеткілікті дозалар мен өсуді тоқтатудан сақтау арасындағы сақтық тепелділікті қамтиды. Ферменттік ақаулық жыныс гормондарының синтезіне әсер етпегендіктен, егер бүйрек үсті безінің андроген өндірісі бақыланса, жасөспірім шақта және ұзақ мерзімді фертильділік қалыпты болуы керек. Жасөспірімдер мен ересек әйелдерде андрогендерді басу және фертильділік мүмкіндіктері туралы толық ақпарат алу үшін туа біткен бүйрек үсті безі гиперплазиясы туралы қараңыз.
As with other forms of CAH, the primary therapy of 11β hydroxylase deficient CAH is lifelong glucocorticoid replacement in sufficient doses to prevent adrenal insufficiency and suppress excess mineralocorticoid and androgen production. Salt wasting in infancy responds to intravenous saline, dextrose, and high dose hydrocortisone, but prolonged fludrocortisone replacement is usually not necessary. The hypertension is ameliorated by glucocorticoid suppression of DOC. Long term glucocorticoid replacement issues are similar to those of 21 hydroxylase CAH, and involve careful balance between doses sufficient to suppress androgens while avoiding suppression of growth. Because the enzyme defect does not affect sex steroid synthesis, gonadal function at puberty and long term fertility should be normal if adrenal androgen production is controlled. See congenital adrenal hyperplasia for a more detailed discussion of androgen suppression and fertility potential in adolescent and adult women.