Кортизол артықшылығынан туындаған Кушинг синдромы

Кіріспе

Кортизол сияқты глюкокортикоидтарға шамадан тыс әсер етудің белгілері

Адамдардағы ауру Кушинг синдромы преднизон сияқты дәрі-дәрмектердің немесе бүйрек үсті бездерінің шамадан тыс кортизол өндіруіне себеп болатын ісіктің салдарынан пайда болады. Гипофиз аденомасына байланысты жағдайлар Кушинг ауруы деп аталады, бұл Кушинг синдромының дәрі-дәрмектерден кейінгі екінші жиі кездесетін себебі болып табылады. Олардың кейбіреулері 1-типті көптеген эндокринді неоплазия және Карни кешені сияқты тұқым қуалайтын аурулармен байланысты. Алғашқы қадам – адам қабылдап жүрген дәрі-дәрмектерін тексеру. Егер дәрі-дәрмектерге байланысты болса, қажет болған жағдайда оларды біртіндеп азайтуға немесе тоқтатуға болады. Егер ісік себеп болса, хирургиялық араласу, химиотерапия және/немесе сәулелік терапия арқылы емдеу мүмкін. Шамамен бір миллион адамға екі-үш жағдай ісіктерден туындайды. Дегенмен, кортизолдың шамалы артық өндірілуі, айқын белгілері болмаса, көбірек кездеседі. Кушинг синдромын алғаш 1932 жылы американдық нейрохирург Харви Кушинг сипаттаған. Кушинг синдромы мысықтар, иттер және жылқылар сияқты басқа жануарларда да кездесуі мүмкін.

Гиперпигментация

АТТ-ның артық болуына байланысты Кушинг синдромы гиперпигментацияға да алып келуі мүмкін. Бұл проопиомеланокортин (POMC) молекуласынан ACTH синтезінің қосалқы өнімі ретінде меланоциттерді стимуляциялайтын гормонның өндірілуіне байланысты. Сонымен қатар, жоғары деңгейдегі АТТГ, β-липотропин және γ-липотропин, оларда әлсіз МСГ функциясы бар, меланокортин 1 рецепторына әсер етуі мүмкін. Кушинг ауруының бір түрі гипофизден тыс, яғни эктопиялық ACTH өндірісінен туындауы мүмкін, мысалы, ұсақ жасушалы өкпелік қатерлі ісіктен. Кушинг синдромы бүйрек үсті бездерінде кортизолдың артуынан (аденома немесе гиперплазия арқылы) туғанда, кері байланыс механизмі гипофиздегі ACTH өндірісін азайтады. Мұндай жағдайларда АТТГ деңгейі төмен болып қалады және гиперпигментация дамымайды. Дегенмен, кейбір дереккөздер глюкокортикоидты препараттардың салдарынан туындаған жағдайды нағыз "Кушинг синдромы" деп санамайды, оның орнына эндогендік жағдайды имитациялайтын препараттардың жанама әсерлерін сипаттау үшін "Кушингоид" терминін қолданады. Кушинг ауруы – гипофиз ісігінен туындап, АТТГ (адренокортикотроптық гормон) өндірісінің артуына әкелетін Кушинг синдромының нақты бір түрі. АТТГ-ның шамадан тыс мөлшері бүйрек үсті безінің қабығын кортизолдың жоғары деңгейін өндіруге ынталандырады, нәтижесінде ауру пайда болады. Барлық Кушинг аурулары Кушинг синдромын тудырса да, барлық Кушинг синдромы Кушинг ауруынан туындамайды. Кушинг синдромының бірнеше себебі белгілі, соның ішінде құрамында глюкокортикоидтар көрсетілмеген, рецептсіз сатылатын дәрілік өсімдік қоспаларын қабылдау да бар.

Экзогенді

Кушин синдромының ең көп таралған себебі – басқа ауруларды емдеу үшін тағайындалған глюкокортикоидтарды қолдану (иатрогенді Кушин синдромы). Глюкокортикоидтар астма және ревматоидты артрит сияқты әртүрлі ауруларды емдеуде, сондай-ақ мүшелер трансплантациясынан кейін иммуносупрессия үшін қолданылады. Синтетикалық АКТГ-ны да қолдануға болады, бірақ АКТГ бағасы жоғары және тиімділігі төмен болғандықтан оны жиі тағайындамайды. Сирек жағдайларда Кушин синдромы медроксипрогестерон ацетатын қолданудан туындауы мүмкін. Экзогенді Кушин синдромында бүйрек үсті бездері АКТГ-мен стимуляцияланбағандықтан біртіндеп атрофияға ұшырауы мүмкін, оның өндірісі глюкокортикоидты препараттармен басылады. Препаратты кенеттен тоқтату жедел және қауіпті бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін, сондықтан ішкі кортизол өндірісін қалпына келтіру үшін дозаны ақырындап және сақтап азайту қажет. Кейбір жағдайларда пациенттерде ішкі өндіріс жеткілікті деңгейге дейін қалпына келмейді және олар өмір бойы физиологиялық дозада глюкокортикоидтар қабылдауға мәжбүр болады. Балалар шағындағы Кушин синдромы өте сирек кездеседі және көбінесе глюкокортикоидтарды қолдану нәтижесінде пайда болады.

Эндогенді

Эндогенді Кушинг синдромы организмнің өзіндік кортизол секрециясы жүйесінің жұмысындағы бұзылыстардан туындайды. Қалыпты жағдайда, АКТГ гипофиз безінен қажет болған кезде бүйрекүсті бездерінен кортизол бөлінуін стимуляциялау үшін шығарылады. Гипофиздік Кушинг синдромында қатерсіз гипофиз аденомасы АКТГ-ны бөліп шығарады. Бұл Кушинг ауруы деп те аталады және эндогенді Кушинг синдромының 70% жағдайына себеп болады. Бүйрекүсті без Кушингісінде артық кортизол бүйрекүсті без ісіктері, гиперплазиялық бүйрекүсті бездері немесе түйінді гиперплазиясы бар бүйрекүсті бездерімен өндіріледі. Гипофиз-бүйрекүсті без жүйесінен тыс ісіктер АКТГ-ны (кейде CRH-мен бірге) бөліп, бүйрекүсті бездеріне әсер етуі мүмкін. Бұл этиология эктопиялық немесе паранеопластикалық Кушинг ауруы деп аталады және ұсақ жасушалы өкпе рагы сияқты ауруларда кездеседі. Сонымен қатар, АКТГ секрециясы жоқ CRH секрециялайтын сирек ісіктер туралы хабарлар бар, бұл гипофиздің АКТГ өндірісін стимуляциялайды.

Псевдо-Кушинг синдромы

Жалпы кортизол деңгейінің жоғарылауына эстроген мен прогестерон қоспасын қамтитын ауызға қабылданатын контрацептивтердегі эстроген де себеп болуы мүмкін, бұл псевдо-Кушинг синдромына алып келеді. Эстроген кортизол байланыстыратын глобулиннің деңгейін көтеруге қабілетті, соның салдарынан жалпы кортизол деңгейі жоғарылайды. Дегенмен, организмдегі белсенді гормон болып табылатын бос кортизолдың деңгейі, тәуліктік зәр жинау арқылы анықталатын зәрдегі бос кортизол мөлшері қалыпты болады.

Патофизиология

Гипоталамус мидың ішінде орналасқан, ал гипофиз оның астында жатыр. Гипоталамустың паравентрикулярлық ядросы (ПВН) кортикотропин босататын гормонды (CRH) бөліп шығарады, ол гипофиз безін адренокортикотропин (ACTH) бөліп шығаруға ынталандырады. ACTH қан арқылы бүйрекүсті безіне жетеді, онда кортизолдың бөлінуін күшейтеді. Кортизол, ACTH әсерінен, бүйрекүсті безінің қабықшасынан, зона фасцикулата деп аталатын аймақтан шығарылады. Кортизолдың жоғары деңгейі гипоталамустағы CRH-қа теріс кері байланыс жасайды, бұл алдыңғы гипофизден шығарылатын ACTH мөлшерін азайтады. Қатаң айтқанда, Кушинг синдромы – кез келген себептің салдарынан кортизолдың артық өндірілуі (синдром – симптомдар жиынтығы). Кушинг синдромының бір себебі – бүйрекүсті безінің қабығында кортизол шығаратын аденома (біріншілік гиперкортизолизм/гиперкортицизм). Аденома қандағы кортизол деңгейін күрт жоғарылатады, ал кортизолдың жоғары деңгейі гипофизге теріс кері байланыс жасап, ACTH деңгейін төмендетеді. Кушинг ауруы – кортикотрофты гипофиз аденомасынан ACTH-тың артық өндірілуінен (екіншілік гиперкортизолизм/гиперкортицизм) немесе гипоталамустың CRH (кортикотропин босататын гормон) артық өндірілуінен (үшіншілік гиперкортизолизм/гиперкортицизм) туындаған гиперкортизолизм. Бұл қандағы ACTH және бүйрекүсті безінен шығарылатын кортизол деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. ACTH деңгейі жоғары қалады, себебі ісік кортизолдың жоғары деңгейінен туындаған теріс кері байланысқа жауап бермейді. Егер Кушинг синдромына себеп қосымша ACTH болса, ол эктопиялық Кушинг синдромы деп аталады. Бұл паранеопластикалық синдромда кездесуі мүмкін. Кушинг синдромы күдікті болғанда, дексаметазонды сынақ (дексаметазон енгізу және кортизол мен ACTH деңгейін үнемі анықтау) немесе 24 сағаттық зәрде кортизолдың мөлшерін өлшеу бірдей дәрежеде анықтап береді. Дексаметазон – глюкокортикоид, кортизолдың әсерін, соның ішінде гипофизге теріс кері байланыс жасауын имитациялайды. Дексаметазон енгізілгеннен кейін алынған қандағы кортизол деңгейі >50 нмоль/л (1,81 мкг/дл) болса, Кушинг синдромы болуы мүмкін, себебі кортизолдың немесе ACTH-тың эктопиялық көзі (мысалы, бүйрекүсті безінің аденомасы) дексаметазонмен тежелмейді. Жақында АҚШ-тың FDA мақұлдаған жаңа тәсіл – 24 сағат бойы сілекейде кортизолды сынау, ол да бірдей сезімтал болуы мүмкін, себебі кушингоидты пациенттерде сілекейдегі кортизолдың түнгі деңгейі жоғары болады. Гипофиздің басқа гормондарының деңгейін де анықтау қажет болуы мүмкін. Гипофиз зақымдануы күдікті болғанда, көру өрісіндегі кез келген ақауларды анықтау үшін физикалық тексеру қажет болуы мүмкін, себебі бұл оптикалық хиазманы қысып, екі жақты гемианопияны тудыруы мүмкін. Егер осы сынақтардың кез келгені оң нәтиже көрсетсе, бүйрекүсті безінің КТ сканилеуі және гипофиздің МРТ сканилеуі жүргізіледі, осы арқылы бүйрекүсті безінің немесе гипофиздің аденомалары немесе кездейсоқ табылған зақымданулар анықталады. Кейде йодхолестеринмен сканилеу арқылы бүйрекүсті безінің сцинтиграфиясы қажет болуы мүмкін. Кейде, гипофизге қарай жұмыс істейтін веноздық катетерлеу арқылы (петрозальды синус іріктеуі) денедегі әртүрлі тамырлардағы ACTH деңгейін анықтау қажет. Көп жағдайда Кушинг ауруын тудыратын ісіктердің мөлшері 2 мм-ден кем болады және оларды МРТ немесе КТ арқылы анықтау қиын. 261 пациенттің гипофиздік Кушинг ауруы расталған бір зерттеуде, операциядан бұрын МРТ арқылы гипофиздік зақымданулардың тек 48% ғана анықталды. CRH-ның плазмадағы деңгейі диагноз қою кезінде жеткіліксіз болады (CRH-ны бөлетін ісіктерді қоспағанда), себебі ол периферияда сұйытылып, CRHBP-ға байланысады.

The hypothalamus is in the brain and the pituitary gland sits just below it. The paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus releases corticotropin releasing hormone (CRH), which stimulates the pituitary gland to release adrenocorticotropin (ACTH). ACTH travels via the blood to the adrenal gland, where it stimulates the release of cortisol. Cortisol is secreted by the cortex of the adrenal gland from a region called the zona fasciculata in response to ACTH. Elevated levels of cortisol exert negative feedback on CRH in the hypothalamus, which decreases the amount of ACTH released from the anterior pituitary gland. Strictly, Cushing's syndrome refers to excess cortisol of any etiology (as syndrome means a group of symptoms). One of the causes of Cushing's syndrome is a cortisol secreting adenoma in the cortex of the adrenal gland (primary hypercortisolism/hypercorticism). The adenoma causes cortisol levels in the blood to be very high, and negative feedback on the pituitary from the high cortisol levels causes ACTH levels to be very low. Cushing's disease refers only to hypercortisolism secondary to excess production of ACTH from a corticotroph pituitary adenoma (secondary hypercortisolism/hypercorticism) or due to excess production of hypothalamus CRH (Corticotropin releasing hormone) (tertiary hypercortisolism/hypercorticism). This causes the blood ACTH levels to be elevated along with cortisol from the adrenal gland. The ACTH levels remain high because the tumor is unresponsive to negative feedback from high cortisol levels. When Cushing's syndrome is due to extra ACTH it is known as ectopic Cushing syndrome. This may be seen in a paraneoplastic syndrome. When Cushing's syndrome is suspected, either a dexamethasone suppression test (administration of dexamethasone and frequent determination of cortisol and ACTH level), or a 24 hour urinary measurement for cortisol offers equal detection rates. Dexamethasone is a glucocorticoid and simulates the effects of cortisol, including negative feedback on the pituitary gland. When dexamethasone is administered and a blood sample is tested, cortisol levels >50 nmol/L (1.81 μg/dL) would be indicative of Cushing's syndrome because an ectopic source of cortisol or ACTH (such as adrenal adenoma) exists which is not inhibited by the dexamethasone. A novel approach, recently cleared by the US FDA, is sampling cortisol in saliva over 24 hours, which may be equally sensitive, as late night levels of salivary cortisol are high in cushingoid patients. Other pituitary hormone levels may need to be ascertained. Performing a physical examination to determine any visual field defect may be necessary if a pituitary lesion is suspected, which may compress the optic chiasm, causing typical bitemporal hemianopia. When any of these tests is positive, CT scanning of the adrenal gland and MRI of the pituitary gland are performed to detect the presence of any adrenal or pituitary adenomas or incidentalomas (the incidental discovery of harmless lesions). Scintigraphy of the adrenal gland with iodocholesterol scan is occasionally necessary. Occasionally, determining the ACTH levels in various veins in the body by venous catheterization, working towards the pituitary (petrosal sinus sampling) is necessary. In many cases, the tumors causing Cushing's disease are less than 2 mm in size and difficult to detect using MRI or CT imaging. In one study of 261 patients with confirmed pituitary Cushing's disease, only 48% of pituitary lesions were identified using MRI prior to surgery. Plasma CRH levels are inadequate at diagnosis (with the possible exception of tumors secreting CRH) because of peripheral dilution and binding to CRHBP.

Диагностика

24 сағаттық зәрдегі бос кортизол сынағы, төмен дозадағы дексаметазонды басу сынағы және түн ортасындағы плазмалық кортизол немесе түнгі сілекейдегі кортизол деңгейін өлшеу – Кушинг синдромын диагностикалау үшін қолданылатын үш негізгі тест. Гиперкортизолизм, нейтрофильді лейкоцитоз, гипергликемия, гипокалиемия, гиперхолестеролемия және гиперкоагуляция сияқты әдеттегі биохимиялық бұзылыстармен байланысты. Зәрдегі кортизол деңгейі айналымдағы бос кортизол деңгейін тікелей көрсетеді. Әсіресе Кушинг ауруында норманың жоғарғы шегінен төрт есе жоғары мәндер сирек кездеседі. Интермитентті гиперкортизолемиясы бар адамдарда бір өлшемнің сезімталдығы жеткіліксіз.

Емдеу

Кушингоидтық симптомдардың көпшілігі кортикостероидтік препараттардың салдарынан туындайды, мысалы, астма, артрит, экзема және басқа да қабыну жағдайларында қолданылатындар. Осылайша, көптеген пациенттер симптомдарды тудыратын препаратты сақтықпен азайту (және ақырында тоқтату) арқылы тиімді емделеді. Егер бүйрекүсті без аденомасы анықталса, оны хирургиялық жолмен алып тастау мүмкін. АКТГ секрециялайтын кортикотрофтық гипофиз аденомасы диагноз қойылғаннан кейін алынып тасталуы керек. Аденоманың орналасуына қарамастан, көптеген пациенттерге операциядан кейін кем дегенде уақытша стероид алмастыру терапиясы қажет, себебі гипофиз АКТГ-нің ұзақ мерзімдік басуы және қалыпты бүйрекүсті без тіні бірден қалпына келмейді. Егер екі бүйрекүсті без де алынса, гидрокортизон немесе преднизолонмен алмастыру міндетті. Операция жасатуға жарамсыз немесе қаламаған пациенттерде кортизол синтезін тежейтін бірнеше препараттар (мысалы, кетоконазол, метірапон) табылды, бірақ олардың тиімділігі шектеулі. Мифепристон – II типті глюкокортикоидтық рецепторлардың қуатты антагонисті және ол кортизолдың I типті гомеостазының қалыпты жұмысына кедерес келтірмейтіндіктен, Кушинг синдромының когнитивтік әсерлерін емдеуде ерекше пайдалы болуы мүмкін. Алайда, препараттың аборт жасату үшін қолданылуына байланысты үлкен дау туып отыр. 2012 жылдың ақпан айында FDA мифепристонды операцияға жарамсыз немесе бұрынғы операциядан нәтиже алмаған ересек пациенттердегі жоғары қан қызылы (гипергликемияны) бақылау үшін бекітті, сонымен қатар мифепристонды жүкті әйелдер ешқашан қолданбауы керек екені ескертілді, әйтсе де Кушинг синдромы кезінде жүктілік өте сирек кездеседі. 2020 жылдың наурызында FDA гипофиз операциясын қабылдамаған немесе операция жасаған, бірақ ауруы сақталған пациенттерді емдеу үшін 11 бета гидроксилаза ферментінің ингибиторы – Isturisa (осилодростат) таблеткаларын бекітті. [[Файл:Кушинг ауруын басқару алгоритмі.png|thumb|350px|Кушинг ауруын басқару алгоритмі: Кейде бұл бұрын жасырын гипофиз аденомасының теріс кері байланысын жояды, ол тез өсе бастайды және ACTH-нің жоғары деңгейін шығарады, бұл гиперпигментацияға алып келеді. Бұл клиникалық жағдай Нельсон синдромы деп аталады.

Most cases of Cushingoid symptoms are caused by corticosteroid medications, such as those used for asthma, arthritis, eczema and other inflammatory conditions. Consequently, most patients are effectively treated by carefully tapering off (and eventually stopping) the medication that causes the symptoms. If an adrenal adenoma is identified, it may be removed by surgery. An ACTH secreting corticotrophic pituitary adenoma should be removed after diagnosis. Regardless of the adenoma's location, most patients require steroid replacement postoperatively at least in the interim, as long term suppression of pituitary ACTH and normal adrenal tissue does not recover immediately. Clearly, if both adrenals are removed, replacement with hydrocortisone or prednisolone is imperative. In those patients not suited for or unwilling to undergo surgery, several drugs have been found to inhibit cortisol synthesis (e. g. ketoconazole, metyrapone) but they are of limited efficacy. Mifepristone is a powerful glucocorticoid type II receptor antagonist and, since it does not interfere with normal cortisol homeostasis type I receptor transmission, may be especially useful for treating the cognitive effects of Cushing's syndrome. However, the medication faces considerable controversy due to its use as an abortifacient. In February 2012, the FDA approved mifepristone to control high blood sugar levels (hyperglycemia) in adult patients who are not candidates for surgery, or who did not respond to prior surgery, with the warning that mifepristone should never be used by pregnant women although pregnancy is extremely rare during the course of Cushing's Syndrome In March 2020, Isturisa (osilodrostat) oral tablets a 11 beta hydroxylase enzyme inhibitor was approved by FDA for treating those patients who cannot undergo pituitary surgery or for patients who underwent surgery but continue to have the disease. [[File:Management algorithm of Cushing's disease. png|thumb|350px|Management algorithm of Cushing's disease: In some occasions, this removes negative feedback from a previously occult pituitary adenoma, which starts growing rapidly and produces extreme levels of ACTH, leading to hyperpigmentation. This clinical situation is known as Nelson's syndrome.

Эпидемиология

Кортикостероидтермен емдеуден туындаған Кушинг синдромы ең көп кездесетін түрі. Кушинг ауруы сирек; Данияда жасалған зерттеуде жылына миллион адамға бір жағдайдан да аз кездесетіні анықталды. Дегенмен, гипофиздің белгісіз микроаденомалары (10 мм-ден кішкентай) шамамен әр алтыншы адамда табылады. Кушинг синдромы бар адамдардың 0,9-1%-ында веноздық тромбоз дамуға бейімділік байқалады. Хирургия және семіздік сияқты басқа факторлар да тромбозға шалдығу ықтималдығын арттырады.